手掌上长硬疙瘩很疼，可能是以下原因引起：
1.寻常疣：由人类乳头瘤病毒感染引起，可通过直接或间接接触传播。初期表现为质地坚硬的丘疹，逐渐增大至黄豆或更大，表面角化粗糙，呈乳头瘤样增生，颜色呈灰褐色或正常肤色，多无自觉症状，偶有压痛。
2.鸡眼：由于长期机械刺激引起的角质层增厚，好发于足跖前中部、小趾外侧或拇趾内侧缘，也可见于足跟。皮损为境界清楚的淡黄色或深黄色圆锥形角质栓，其尖端嵌入皮内，如黄豆大小，表面光滑，与皮面平或稍隆起，中央有倒圆锥状角质栓嵌入真皮，因为其尖端压迫真皮内的末梢神经，故行走或站立时引起疼痛。
3.胼胝：是皮肤长期受压迫和摩擦而引起的局限性扁平角质增生，呈蜡黄色，质硬而稍透明，边界不清，中央较厚，边缘较薄。多见于掌跖，与职业有关，患者无自觉症状。
4.掌跖脓疱病：病因不明，可能与感染、金属过敏、创伤、应激等因素有关。好发于掌跖，表现为在红斑基础上出现粟粒大小到黄豆大小的脓疱，疱壁不易破，约1-2周后干涸、结痂，脱屑后可出现新的脓疱，反复不愈。
5.其他：如皮肤纤维瘤、腱鞘巨细胞瘤等也可出现手掌上长硬疙瘩的情况。
如果手掌上的硬疙瘩持续不消失或逐渐增大，或伴有疼痛、出血、感染等症状，建议及时就医，明确诊断后进行相应的治疗。