肺气肿通常是由多种因素长期作用引起的。比如，长期吸烟是导致肺气肿的重要原因之一，有研究表明，长期吸烟者患肺气肿的几率比不吸烟者高很多。
吸烟因素：
长期吸烟：香烟中的尼古丁、焦油等有害物质会损伤气道黏膜，使气道的防御和净化功能降低。长期刺激会导致气道炎症反复发作，进而影响肺泡的正常结构和功能。烟雾中的化学物质还会破坏肺组织中的弹性纤维，使得肺泡弹性减退，容易发生破裂融合，逐渐形成肺气肿。
职业环境因素：
职业粉尘与化学物质接触：如果长期处于工作环境中有大量粉尘，像煤矿工人长期接触煤尘，或者接触有害化学物质，如纺织工人接触棉尘等，这些粉尘和化学物质会持续刺激呼吸道，引起慢性炎症反应。长期的炎症会逐步破坏肺部的结构，增加患肺气肿的风险。例如长期接触石棉的工人，患石棉肺进而发展为肺气肿的概率明显高于普通人群。
呼吸道感染因素：
反复呼吸道感染：儿童时期如果反复发生呼吸道感染，或者成年人长期有慢性呼吸道感染，像慢性支气管炎反复发作，炎症会不断损伤支气管和肺泡。反复的炎症刺激会导致气道狭窄、黏液分泌增多，影响气体的正常交换，使得肺部的通气和换气功能受阻，长期下去就容易引发肺气肿。比如慢性支气管炎患者如果没有得到有效控制，几年后可能逐渐出现肺气肿的表现。
遗传因素：
遗传缺陷：少数人由于遗传因素存在α₁ - 抗胰蛋白酶缺乏。正常情况下，α₁ - 抗胰蛋白酶能够保护肺组织中的弹性纤维不被破坏。但如果体内缺乏这种物质，肺组织中的弹性纤维就容易被蛋白酶破坏，从而使肺泡容易发生扩张和破裂，引发肺气肿，这种情况在青少年中相对少见，但一旦发病，病情进展可能较快。