肺气肿通常是由多种因素共同作用引起的。其中最主要的原因是长期吸烟，有研究表明，长期吸烟者患肺气肿的风险比不吸烟者高10倍以上。
吸烟因素：
长期大量吸烟： 香烟中的焦油、尼古丁和氢氰酸等化学物质，会损伤气道上皮细胞，使纤毛运动减退和巨噬细胞吞噬功能降低，支气管黏液腺肥大、杯状细胞增生，黏液分泌增多，使气道净化能力下降，还会引起支气管痉挛，导致气道阻力增加。被动吸烟影响： 长期处于二手烟环境中，也会增加患肺气肿的风险，即使接触时间较短，也可能对肺部造成损害。
空气污染因素：
室外空气污染： 长期暴露在污染的空气中，如工业废气、汽车尾气中的有害颗粒和气体，会刺激呼吸道，损伤肺部组织。例如在一些工业污染严重的地区，居民患肺气肿的比例相对较高。室内空气污染： 室内烹饪产生的油烟、燃料燃烧不充分产生的烟雾等，也是室内空气污染的重要来源，长期接触这些污染物会对肺部健康产生不良影响。
职业性粉尘和化学物质因素：
职业粉尘暴露： 从事某些职业，如煤矿工人、纺织工人、石匠等，长期接触粉尘，如煤尘、棉尘、石英尘等，这些粉尘会沉积在肺部，引起肺部炎症和纤维化，进而发展为肺气肿。化学物质接触： 长期接触有害化学物质，如烟雾、过敏原、工业化学品等，也可能损伤肺部，增加肺气肿的发病几率。例如长期接触橡胶行业中的某些化学物质，患肺气肿的风险会升高。
呼吸道感染因素：
反复呼吸道感染： 儿童时期反复发生呼吸道感染，如肺炎、支气管炎等，可能会影响肺部的正常发育，增加成年后患肺气肿的可能性。成人长期反复的呼吸道感染，会持续损伤肺部组织，导致气道和肺泡结构破坏，逐渐引发肺气肿。例如慢性支气管炎患者如果反复发作，很容易逐渐发展为肺气肿。