白塞病的具体病因目前还不完全明确，可能与遗传因素、感染因素等有关。有研究显示，白塞病具有一定的遗传易感性，某些基因的突变可能增加发病风险。
遗传因素相关
基因关联：人类白细胞抗原（HLA）-B51基因与白塞病的发病密切相关，在白塞病患者中，HLA-B51基因的阳性率明显高于正常人群。比如在一些流行病学调查中发现，白塞病患者中HLA-B51基因阳性率可达到50% - 90%左右。家族聚集性：白塞病有一定的家族聚集现象，如果家族中有白塞病患者，其他家庭成员患病的风险会比普通人群高。但这并不是说家族中有一人患病，其他成员就一定会发病，只是相对风险增加。
感染因素影响
病毒感染：有研究认为病毒感染可能与白塞病的发病有关。例如单纯疱疹病毒、巨细胞病毒等感染可能会触发人体的免疫反应，进而导致白塞病的发生。不过目前还没有确凿的证据表明是哪种病毒直接引发白塞病，但病毒感染可能是一个诱发因素。细菌感染：某些细菌感染也可能与白塞病相关。比如链球菌、结核杆菌等感染。有报道称，部分白塞病患者在发病前有过结核杆菌感染的情况，当人体感染结核杆菌后，可能会引起免疫功能紊乱，从而增加患白塞病的几率。
免疫异常方面
免疫系统失调：白塞病患者存在免疫系统的异常激活。人体的免疫系统会错误地攻击自身组织，导致血管炎等一系列病变。患者体内会出现多种自身抗体，如抗内皮细胞抗体等，这些自身抗体参与了白塞病的病理过程。免疫系统的这种异常激活可能是由遗传因素和环境因素共同作用引起的。炎症反应：在白塞病患者体内，会有大量炎症因子参与，引发炎症反应。例如肿瘤坏死因子 - α等炎症因子水平升高，导致血管通透性增加、组织损伤等，进而出现白塞病的各种症状，像口腔溃疡、生殖器溃疡、眼部炎症等表现都与这种炎症反应密切相关。