白塞病的病因目前尚未完全明确，可能与遗传、感染等因素有关。研究发现，白塞病具有一定的遗传易感性，比如人类白细胞抗原（HLA）-B51基因与白塞病的发病密切相关，在有白塞病家族史的人群中，发病风险比普通人群高一些。
遗传因素相关
基因关联： 大量研究表明，HLA - B51基因在白塞病患者中的阳性率明显高于正常人群。大约60% - 80%的白塞病患者携带HLA - B51基因，不过携带该基因并不一定会发病，只是增加了患病的可能性。家族聚集性： 如果家族中有白塞病患者，其他家庭成员患白塞病的风险会比无家族史的人高。但具体的遗传模式比较复杂，不是简单的孟德尔遗传方式。
感染因素相关
病毒感染： 有研究推测，某些病毒感染可能与白塞病的发病有关。比如单纯疱疹病毒、巨细胞病毒等，这些病毒感染人体后，可能会引发自身免疫反应，从而导致白塞病的发生。例如，有研究发现白塞病患者血清中针对单纯疱疹病毒的抗体水平升高，提示病毒感染可能参与了疾病的启动。细菌感染： 链球菌、结核杆菌等细菌感染也被认为可能与白塞病相关。有报道称，部分白塞病患者在发病前有结核杆菌感染的情况，经过抗结核治疗后，病情可能会有所缓解，这提示结核杆菌感染可能是白塞病的诱发因素之一。
免疫异常相关
免疫系统失调： 白塞病患者存在明显的免疫异常。患者体内的T淋巴细胞、B淋巴细胞功能异常，导致免疫系统攻击自身组织。例如，T淋巴细胞亚群失衡，辅助性T细胞（Th）和抑制性T细胞（Ts）的比例失调，Th1/Th2细胞因子失衡，Th1细胞因子如干扰素 - γ等分泌增多，引起炎症反应，从而出现血管炎等一系列白塞病的临床表现。自身抗体产生： 部分白塞病患者体内会产生自身抗体，比如抗内皮细胞抗体等。这些自身抗体可以与血管内皮细胞结合，导致血管内皮细胞损伤，引发血管炎，进而出现口腔溃疡、眼部病变、生殖器溃疡等白塞病的典型症状。