直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前认为大约85%的直肠癌与遗传易感性、环境因素和生活方式等有关。比如，有研究显示，在我国，直肠癌的发病率呈逐年上升趋势，且发病年龄有年轻化的倾向。
遗传因素方面
家族遗传综合征： 某些遗传性疾病会大大增加患直肠癌的风险。例如林奇综合征，这是一种常染色体显性遗传病，由DNA错配修复基因发生突变引起，携带该基因的人群一生中患直肠癌的风险可高达60%~70%。家族聚集性： 如果家族中有亲属患过直肠癌，那么其他家族成员患直肠癌的几率比普通人群要高。一般来说，有直肠癌患者的一级亲属（父母、子女、兄弟姐妹），患直肠癌的风险比无家族史者高2~3倍。
环境与生活方式因素
饮食因素： 长期高脂肪、低纤维的饮食是直肠癌的重要诱因。比如，经常食用油炸食品、红肉（如牛肉、猪肉）等富含高脂肪的食物，会使肠道内胆汁酸分泌增加，胆汁酸在肠道细菌作用下可转化为致癌物质。而膳食纤维摄入不足会导致肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，致癌物质与肠黏膜接触时间增加，从而增加直肠癌发生风险。有调查发现，每日膳食纤维摄入量少于20克的人群，患直肠癌的风险比摄入充足膳食纤维人群高。缺乏运动： 长期缺乏体育锻炼的人，肠道蠕动功能减弱，身体代谢功能也会受到影响，使得肠道内环境容易发生紊乱，进而增加直肠癌的发病几率。一般建议每周至少进行150分钟的中等强度有氧运动，如快走、慢跑等，若长期不运动，患直肠癌风险会明显上升。
肠道疾病因素
慢性肠道炎症： 如溃疡性结肠炎，这是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，病程较长，炎症长期刺激肠道黏膜，会使肠道黏膜反复损伤和修复，在此过程中容易发生癌变，患直肠癌的风险比正常人高10~20倍。而且病程超过10年的溃疡性结肠炎患者，发生直肠癌的几率会显著增加。大肠腺瘤： 大肠腺瘤是一种癌前病变，如果不及时治疗，随着时间推移，有很大可能发展为直肠癌。尤其是直径大于2厘米的腺瘤，癌变率可高达50%以上。