直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前认为，大约有10%-15%的直肠癌是由遗传因素导致的，比如家族性腺瘤性息肉病患者，其后代患直肠癌的风险比普通人高很多。
遗传因素方面
家族遗传倾向： 如果家族中有直系亲属患有直肠癌，那么其他家族成员患直肠癌的风险会增加。有研究显示，约20%的直肠癌患者有家族遗传背景。一些特定的基因突变，如APC基因等发生突变时，会大大增加患直肠癌的几率。
饮食因素方面
高脂肪、低纤维饮食： 长期摄入高脂肪的食物，比如过多的红肉（牛肉、猪肉等）、油炸食品等，而膳食纤维摄入不足，会增加直肠癌的发病风险。因为高脂肪饮食会使胆汁酸分泌增多，在肠道细菌作用下转化为致癌物质；同时，膳食纤维不足会导致肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，有害物质与肠黏膜接触时间增加。一般建议每天膳食纤维的摄入量应保持在25 - 35克左右，而西方饮食结构中往往高脂肪、低纤维，这也是西方直肠癌发病率相对较高的原因之一。过度饮酒： 长期大量饮酒也是直肠癌的危险因素之一。酒精会刺激肠道黏膜，损伤肠道屏障功能，还会影响身体的代谢功能，干扰维生素等营养物质的吸收，从而增加患直肠癌的可能性。
肠道慢性疾病方面
溃疡性结肠炎： 患溃疡性结肠炎超过10年的患者，发生直肠癌的风险明显升高。溃疡性结肠炎会导致肠道黏膜反复炎症、修复，长期的炎症刺激使肠道上皮细胞发生异常增生，逐渐发展为癌变。一般来说，病程超过20年的溃疡性结肠炎患者，直肠癌的发生率约为20%-40%。大肠腺瘤： 大肠腺瘤是一种癌前病变，如果不及时治疗，很可能会发展为直肠癌。尤其是直径大于2厘米的腺瘤，癌变的可能性更高。据统计，大约有80%的直肠癌是从腺瘤恶变而来的。