中性粒细胞减少症的原因有多种。一般来说，感染是常见原因之一，比如病毒感染（像流感病毒、EB病毒等引起的感染），有研究显示约30% - 50%的病毒感染可能导致中性粒细胞减少；细菌感染中，伤寒杆菌感染也容易引发中性粒细胞减少。
血液系统疾病相关
造血干细胞异常： 再生障碍性贫血会影响骨髓造血干细胞的功能，使得中性粒细胞生成减少。患者骨髓中造血干细胞数量和质量出现问题，导致包括中性粒细胞在内的各种血细胞生成不足。骨髓增生异常综合征： 这是一组造血干细胞克隆性疾病，骨髓中的造血细胞出现发育异常，会造成中性粒细胞产生减少，同时可能伴有细胞凋亡增加等情况。
药物因素导致
抗肿瘤药物： 像化疗常用的烷化剂类药物，如环磷酰胺等，在抑制肿瘤细胞生长的同时，也会抑制骨髓中正常造血细胞的增殖，从而引起中性粒细胞减少。抗甲状腺药物： 甲巯咪唑等抗甲状腺药物，少数患者服用后可能会出现中性粒细胞减少的不良反应，机制可能与药物引起的免疫反应有关。
自身免疫性疾病引发
系统性红斑狼疮： 这是一种自身免疫性结缔组织病，患者体内的自身抗体不仅攻击病变的组织，有时也会错误地攻击骨髓中的造血细胞，导致中性粒细胞生成减少。类风湿关节炎： 部分类风湿关节炎患者会出现中性粒细胞减少的情况，可能是自身免疫反应影响了骨髓造血微环境，使得中性粒细胞生成受到抑制。