强直性脊柱炎的发病原因目前尚未完全明确，但与遗传、感染和免疫等因素密切相关。其中遗传因素比较重要，据研究显示，约90%的强直性脊柱炎患者携带人类白细胞抗原B27（HLA - B27），比普通人群HLA - B27阳性率高很多。
遗传因素：
HLA - B27基因关联： 大量研究表明，HLA - B27基因与强直性脊柱炎的发病高度相关。如果家族中有强直性脊柱炎患者，其亲属携带HLA - B27基因的概率会明显升高，进而使发病风险增加。比如在有强直性脊柱炎家族史的人群中，HLA - B27阳性者患强直性脊柱炎的几率比阴性者高很多倍。遗传易感性传递： 遗传因素是通过基因的传递来影响发病风险，父母一方患有强直性脊柱炎，子女遗传该病的可能性约在10% - 20%左右。
感染因素：
肠道细菌感染影响： 某些肠道细菌可能与强直性脊柱炎的发病有关。例如克雷白杆菌，它在强直性脊柱炎患者肠道中的检出率要高于正常人群。肠道感染克雷白杆菌后，可能会引发免疫反应，这种免疫反应可能会波及到脊柱关节等部位，从而诱发强直性脊柱炎。泌尿生殖系统感染关联： 泌尿生殖系统的一些感染也可能和强直性脊柱炎有一定联系，比如沙眼衣原体等感染，可能通过免疫机制参与到强直性脊柱炎的发病过程中。
免疫因素：
免疫系统异常激活： 强直性脊柱炎患者的免疫系统存在异常，免疫系统会错误地攻击自身的组织，特别是脊柱、骶髂关节等部位的组织。例如，免疫系统中的一些细胞因子会出现异常分泌，导致炎症反应的发生，进而引起关节的炎症、疼痛、僵硬等症状，长期炎症还可能导致关节的破坏和畸形。自身免疫反应介导： 自身抗体的产生也可能参与其中，一些自身抗体与强直性脊柱炎的发病及病情进展相关，它们会促使炎症反应持续存在，使得病情不断发展。