结肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般认为，大约20%的结肠癌与遗传因素有关，比如家族性腺瘤性息肉病患者，其后代患结肠癌的风险比普通人高很多。
遗传因素相关
家族遗传综合征： 像 Lynch 综合征，这是一种常染色体显性遗传性疾病，患者体内存在 DNA 错配修复基因的突变，使得细胞容易发生癌变，患结肠癌的几率显著增加，通常在中青年时期就可能发病。基因突变遗传： 有一些特定的基因突变，如 APC 基因等发生突变，会增加结肠上皮细胞异常增殖的风险，从而引发结肠癌，而且这种基因突变可能会遗传给下一代。
饮食习惯方面
高脂低纤维饮食： 长期摄入高脂肪、低纤维的食物，会使肠道内的胆汁酸和中性固醇浓度增加，这些物质会诱发结肠黏膜上皮细胞的癌变。例如，经常大量吃油炸食品、红肉等高脂肪食物，同时蔬菜、粗粮摄入过少的人群，患结肠癌的风险相对较高。长期饮酒： 酒精会损伤肠道黏膜，还会影响肝脏的代谢功能，干扰维生素等营养物质的吸收，长期饮酒的人肠道内环境容易紊乱，增加结肠癌的发病几率。
肠道疾病影响
结肠息肉： 尤其是腺瘤性息肉，如果不及时治疗，随着时间推移很可能会发生癌变。一般来说，直径大于2厘米的腺瘤性息肉癌变风险明显升高，需要通过内镜下切除等方式进行干预。慢性炎症刺激： 如溃疡性结肠炎，患者肠道长期处于炎症状态，炎症反复刺激会导致结肠黏膜异常增生，进而引发结肠癌，这类患者患结肠癌的风险比正常人高5 - 10倍，而且患病时间越长，风险越高。