结肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般认为，大约80%的结肠癌由环境因素与遗传因素相互作用引起，其中环境因素占比较大。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 如果家族中有亲属患有结肠癌，那么其他人患结肠癌的风险会增加。比如，家族性腺瘤性息肉病是一种常染色体显性遗传性疾病，患者在青少年时期肠道就会出现大量腺瘤性息肉，如果不及时治疗，40岁左右几乎都会发展为结肠癌。另外，林奇综合征也是一种遗传性非息肉病性结直肠癌综合征，携带相关基因突变的人群患结肠癌的风险显著高于常人。
生活方式因素
饮食方面： 长期高脂肪、低纤维饮食是结肠癌的重要危险因素。例如，经常食用油炸食品、红肉（如牛肉、猪肉）等高脂肪食物，会使肠道内胆汁酸分泌增多，胆汁酸在肠道细菌作用下可转化为致癌物质。而膳食纤维摄入不足，会导致肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，有害物质与肠道黏膜接触时间增加，容易诱发结肠癌。一般建议每天膳食纤维的摄入量应达到25~35克，但很多人日常饮食中膳食纤维摄入不足。缺乏运动： 运动量过少的人患结肠癌的风险比经常运动的人高。因为运动可以促进肠道蠕动，帮助排出肠道内的废物和有害物质。长期缺乏运动，肠道蠕动功能减弱，容易导致便秘等问题，增加结肠癌的发病几率。建议成年人每周至少进行150分钟的中等强度有氧运动，如快走、慢跑等。
肠道疾病因素
肠道慢性炎症： 一些肠道慢性炎症性疾病，如溃疡性结肠炎，若病程较长，超过10年，患结肠癌的风险会明显增加。溃疡性结肠炎会导致肠道黏膜反复炎症、修复，在此过程中容易发生基因突变，进而引发结肠癌。另外，克罗恩病也可能增加结肠癌的发病风险，但相对溃疡性结肠炎来说，风险程度有所不同。