强直性脊柱炎的病因目前尚未完全明确，但与遗传、感染、免疫等多种因素有关。其中遗传因素比较关键，据研究显示，约90%的强直性脊柱炎患者携带人类白细胞抗原B27（HLA - B27），比普通人群中HLA - B27的携带率高很多。
遗传因素方面：
基因遗传倾向： 强直性脊柱炎具有明显的家族遗传聚集性。如果家族中有直系亲属患有强直性脊柱炎，那么其亲属患该病的风险比普通人群高出不少。比如同卵双胞胎中，若其中一人患病，另一人患病的概率可达50%左右。HLA - B27基因关联： HLA - B27基因是与强直性脊柱炎关系密切的基因。携带HLA - B27基因的人，相对更容易患上强直性脊柱炎，但不是携带了就一定会发病，只是发病风险增加。
感染因素方面：
肠道细菌感染： 一些肠道细菌感染可能与强直性脊柱炎的发病有关。例如肺炎克雷伯菌等肠道细菌，其某些成分与人体组织有相似之处，人体免疫系统在攻击这些细菌时，可能会误伤到自身的关节组织，尤其是脊柱关节，从而引发强直性脊柱炎相关的炎症反应。泌尿生殖道感染： 泌尿生殖道的某些病原体感染也可能起到一定作用。有研究发现，泌尿生殖道感染后，机体的免疫反应可能会波及到脊柱关节，诱导炎症发生，增加患强直性脊柱炎的可能性。
免疫因素方面：
免疫系统异常激活： 强直性脊柱炎患者的免疫系统存在异常。正常情况下，免疫系统会精准识别和抵御外来病原体，但在强直性脊柱炎患者体内，免疫系统会错误地攻击自身的关节组织，尤其是骶髂关节和脊柱关节，导致关节出现炎症、疼痛、僵硬等一系列症状，并且随着病情进展，可能会引起关节的粘连、强直等病变。细胞因子失衡： 患者体内的一些细胞因子会出现失衡情况。比如肿瘤坏死因子等细胞因子过度分泌，会促进炎症的发展，加重关节的炎症反应，进一步影响关节的正常结构和功能。