强直性脊柱炎的发病原因目前尚未完全明确，但一般认为与遗传、感染和免疫等因素有关。其中遗传因素比较重要，有研究显示，约90%的强直性脊柱炎患者携带人类白细胞抗原B27（HLA - B27），比普通人群HLA - B27阳性率高出很多。
遗传因素方面
基因遗传倾向： 强直性脊柱炎具有明显的家族遗传聚集性。如果家族中有亲属患有强直性脊柱炎，那么其他家庭成员患该病的风险会显著增加。比如，同卵双胞胎中，若其中一人患病，另一人患病的概率可达50%左右。这是因为特定的基因片段在家族中传递，使得家族成员更容易受到强直性脊柱炎的影响。
感染因素方面
某些病原菌感染： 一些细菌、病毒等病原体感染可能与强直性脊柱炎的发病相关。例如，肺炎克雷伯菌与强直性脊柱炎的发病有一定关联。研究发现，强直性脊柱炎患者肠道中肺炎克雷伯菌的携带率明显高于正常人。这些病原菌可能通过分子模拟机制，引发人体异常的免疫反应，进而攻击自身组织，诱发强直性脊柱炎。另外，沙眼衣原体等感染也被推测可能参与了强直性脊柱炎的发病过程。
免疫因素方面
免疫系统异常： 人体的免疫系统在正常情况下会抵御外来病原体的入侵，但在强直性脊柱炎患者体内，免疫系统出现了异常。免疫系统中的一些细胞和因子会被错误激活，导致炎症反应持续存在。例如，肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）等细胞因子在强直性脊柱炎患者体内处于过度活跃状态，它们会促使关节部位发生炎症，引起脊柱和骶髂关节等部位的疼痛、僵硬，长期发展还会导致关节结构的破坏和畸形。