直肠癌的引发原因目前尚未完全明确，但有一些高危因素需要关注。一般认为，大约有遗传因素、饮食因素、肠道慢性疾病等多方面因素与之相关。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 约20%的直肠癌患者有家族遗传背景。比如家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者，这是一种常染色体显性遗传病，患者体内的基因发生突变，使得肠道内容易形成大量腺瘤性息肉，如果不及时治疗，其中部分息肉很可能会恶变为直肠癌，一般在青少年时期就可能出现肠道息肉相关表现。另外，林奇综合征（遗传性非息肉病性结直肠癌）也是一种常染色体显性遗传病，携带相关突变基因的人群患直肠癌的风险比普通人高出很多，发病年龄往往相对较早。
饮食因素相关
高脂肪、低纤维饮食： 长期摄入高脂肪、低纤维的食物是直肠癌的重要诱因之一。比如一些经常吃油炸食品、红肉（如牛肉、猪肉）较多，而蔬菜、水果摄入较少的人群。高脂肪饮食会使肠道内胆汁酸分泌增多，胆汁酸在肠道细菌作用下可转化为致癌物质；低纤维饮食会导致肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，有害物质与肠黏膜接触的时间增加，从而增加患直肠癌的风险。有研究发现，每日膳食纤维摄入量低于20克的人群，患直肠癌的几率比膳食纤维摄入量充足（每日30~35克左右）的人群要高不少。过量饮酒： 长期过量饮酒也与直肠癌的发生有一定关联。酒精会刺激肠道黏膜，损伤肠道上皮细胞，影响肠道的正常代谢和免疫功能，同时酒精代谢产物也可能具有致癌性，长期大量饮酒的人患直肠癌的风险会明显升高。
肠道慢性疾病相关
溃疡性结肠炎： 溃疡性结肠炎是一种慢性肠道炎症性疾病，如果病情反复发作，病程超过10年，患直肠癌的风险会显著增加。炎症长期刺激肠道黏膜，使得肠道黏膜不断修复再生，在这个过程中容易发生基因突变，进而引发癌变。一般来说，病程超过10年的溃疡性结肠炎患者，患直肠癌的几率比普通人高10~20倍左右。大肠腺瘤： 大肠腺瘤是常见的肠道良性肿瘤，但它是直肠癌的癌前病变。腺瘤越大，恶变的可能性越高。直径大于2厘米的腺瘤，恶变率可达到50%以上。腺瘤细胞会逐渐发生异型增生，如果不及时处理，随着时间推移很可能会发展为直肠癌。