直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前研究发现，大约5%-10%的直肠癌是由遗传因素导致的，比如家族性腺瘤性息肉病患者，其后代患直肠癌的风险比普通人群高很多。
遗传因素方面
家族遗传易感性： 某些遗传性综合征会显著增加患直肠癌的风险。如林奇综合征，这是一种常染色体显性遗传病，患者体内存在DNA错配修复基因的突变，使得机体修复DNA损伤的能力下降，从而导致肠道细胞容易发生癌变，这类人群通常在较年轻时就可能出现直肠癌症状。基因突变影响： 一些特定的基因突变也与直肠癌相关，比如APC基因的突变，正常的APC基因可以调控细胞的生长和分裂，当它发生突变后，细胞的生长调控失衡，就容易逐渐发展为直肠癌。
饮食因素方面
高脂肪、低纤维饮食： 长期摄入高脂肪的食物，如油炸食品、肥肉等，会使肠道内的胆汁酸分泌增加，胆汁酸在肠道细菌的作用下可转化为致癌物质。而低纤维饮食会导致肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，有害物质与肠黏膜接触的时间增加，从而增加直肠癌的发病几率。有研究表明，每天膳食纤维摄入量低于20克的人群，患直肠癌的风险比摄入充足膳食纤维人群高约40%。过多摄入红肉和加工肉类： 红肉（如牛肉、猪肉等）在高温烹饪过程中会产生多环芳烃类致癌物，加工肉类（如香肠、火腿等）通常含有亚硝酸盐等防腐剂和添加剂，这些物质进入人体后可能会在肠道内转化为致癌物质，长期大量食用会增加患直肠癌的风险。
生活方式因素方面
缺乏运动： 长期缺乏体育锻炼会导致肠道蠕动功能减弱，肠道内的废物排泄不畅，有害物质容易在肠道内积聚。一般来说，每周运动时间少于150分钟的人，患直肠癌的风险比经常运动的人要高。吸烟与饮酒： 吸烟产生的尼古丁、焦油等多种有害物质会进入血液循环，影响肠道的正常功能，增加直肠癌的发病风险。过量饮酒会损伤肠道黏膜，破坏肠道的微生态环境，也会增加患直肠癌的可能性。有数据显示，每天饮酒量超过50克（相当于白酒1两左右）的人群，患直肠癌的风险比不饮酒人群高出30%左右。