肺气肿主要是由多种因素长期作用引起的，其中最主要的原因是吸烟，有研究显示，长期吸烟的人患肺气肿的风险比不吸烟者高很多倍。
一、吸烟因素
烟草中的有害物质：香烟燃烧产生的焦油、尼古丁和一氧化碳等有害物质，会损伤气道黏膜，导致气道炎症，进而影响气道的正常功能。长期吸烟的人，气道纤毛运动受到抑制，黏液分泌增加，气道阻力增大，容易引发肺气肿。二手烟影响：即使不直接吸烟，长期暴露在二手烟环境中，也会增加患肺气肿的风险，二手烟同样含有多种有害化学物质，会对呼吸道造成损害。
二、职业性粉尘和化学物质接触
粉尘长期刺激：在一些工作环境中，如煤矿、采石场、纺织厂等，工人长期接触粉尘，如煤尘、棉尘等，这些粉尘会沉积在肺部，引起肺部的炎症反应和纤维组织增生，逐渐破坏肺组织的正常结构，最终导致肺气肿。化学物质损害：长期接触有害化学物质，如二氧化硫、氯、臭氧等，也会损伤肺部组织，影响肺的通气和换气功能，增加肺气肿的发病几率。例如长期在化工企业工作的人员，如果防护不当，长期接触这些化学物质，患肺气肿的可能性会明显升高。
三、空气污染因素
室外空气污染：空气中的PM2.5等颗粒物、有害气体等污染物会进入肺部，对肺组织造成损伤。长期生活在污染严重的城市环境中，肺部长期受到这些污染物的刺激，会导致气道炎症和肺功能下降，增加肺气肿的发生风险。室内空气污染：室内烹饪产生的油烟、燃料燃烧产生的废气等，如果通风不良，也会对肺部造成损害。比如在一些通风条件差的厨房中，长期接触油烟等污染物，也可能逐渐引发肺气肿。
四、遗传因素
α-抗胰蛋白酶缺乏：少数人由于遗传因素导致体内缺乏α-抗胰蛋白酶，这种蛋白质对保护肺组织免受蛋白酶的破坏起着重要作用。当体内α-抗胰蛋白酶缺乏时，肺组织容易受到蛋白酶的损伤，从而更容易发生肺气肿，而且这种情况多在年轻时就可能出现相关症状。