强制性脊柱炎的病因目前尚未完全明确，但一般认为与遗传、感染和免疫等因素有关。其中遗传因素比较重要，据研究，约90%的强制性脊柱炎患者携带人类白细胞抗原B27（HLA - B27），比普通人群中HLA - B27的携带率高很多。
遗传因素方面
基因遗传关联： 强制性脊柱炎具有明显的家族遗传倾向。如果家族中有亲属患有强制性脊柱炎，那么其他家庭成员患该病的风险会显著增加。研究发现，HLA - B27基因在强制性脊柱炎的遗传发病中起着关键作用，携带HLA - B27基因的人患强制性脊柱炎的概率比不携带该基因的人高很多倍。
感染因素方面
肠道感染影响： 一些肠道病原体可能与强制性脊柱炎的发病有关。比如某些肠道细菌感染，像肺炎克雷伯菌等，可能会引发异常的免疫反应，从而诱发强制性脊柱炎。有研究表明，部分强制性脊柱炎患者在发病前曾有肠道感染的病史，而且体内会产生针对这些肠道病原体的抗体，这些抗体可能会交叉反应，攻击自身组织，导致脊柱等关节部位出现炎症。
免疫因素方面
免疫系统异常： 人体的免疫系统失调在强制性脊柱炎的发病中也扮演重要角色。正常情况下，免疫系统会识别和抵御外来病原体，但在强制性脊柱炎患者体内，免疫系统出现紊乱，自身免疫细胞会错误地攻击自身的关节组织，尤其是骶髂关节和脊柱关节等部位，导致这些关节出现慢性炎症，进而引起脊柱僵硬、疼痛等一系列症状。例如，免疫系统中的一些细胞因子失衡，会促使炎症反应持续存在，不断破坏关节结构。