结肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般认为，大约有10% - 15%的结肠癌与遗传因素密切相关，比如家族性腺瘤性息肉病患者，其后代患结肠癌的风险比普通人高很多，这类患者往往在年轻时就可能出现肠道息肉，若不及时干预，发展成结肠癌的几率极大。
遗传因素相关
家族遗传综合征： 除了家族性腺瘤性息肉病，遗传性非息肉病性结直肠癌也是常见的由遗传导致的结肠癌相关综合征，它是由DNA错配修复基因缺陷引起的，患者从青壮年时期开始就容易出现肠道病变。遗传易感性： 一些人携带特定的基因突变，比如APC基因等，会增加患结肠癌的易感性，虽然不是所有人携带这些基因都会发病，但相比没有这些基因的人，发病风险明显升高。
生活方式因素
饮食方面： 长期高脂肪、低纤维饮食是诱发结肠癌的重要因素。例如，经常食用油炸食品、红肉（如牛肉、猪肉）等高脂肪食物，会使肠道内胆汁酸分泌增多，胆汁酸在肠道细菌作用下可转化为致癌物质；而蔬菜、水果摄入不足，膳食纤维缺乏，会导致肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，有害物质与肠道黏膜接触时间增加，增加结肠癌发生风险。缺乏运动： 缺乏体育锻炼的人，肠道蠕动功能相对较弱，身体新陈代谢减缓，也会影响肠道健康，使结肠癌发病几率升高。一般建议每周至少进行150分钟的中等强度有氧运动，如快走、慢跑等，若长期不运动，患结肠癌风险会增加。
肠道疾病因素
肠道慢性炎症： 如溃疡性结肠炎，患者肠道长期处于炎症状态，炎症反复刺激肠道黏膜，会导致黏膜上皮异常增生，进而增加结肠癌的发生几率。这种疾病病程较长，若不积极治疗，10年以上病程的溃疡性结肠炎患者发生结肠癌的风险比正常人高5 - 10倍。肠道息肉： 尤其是腺瘤性息肉，被公认为是结肠癌的癌前病变。腺瘤性息肉会逐渐增大，并且其中一部分会发生癌变。例如，直径大于2厘米的腺瘤性息肉，癌变几率明显升高，所以对于发现的肠道息肉，需要及时处理，以预防结肠癌的发生。