肺气肿通常是由多种因素共同作用引起的。其中最主要的原因是长期吸烟，有研究表明，长期吸烟者发生肺气肿的几率比不吸烟者高很多。
一、吸烟相关因素
烟草中的有害物质： 香烟燃烧产生的焦油、尼古丁和一氧化碳等有害物质会损伤气道上皮细胞，使纤毛运动减弱，巨噬细胞的吞噬功能降低，导致气道净化能力下降。例如，长期吸烟的人，气道内的炎症反应会持续存在，逐渐破坏肺部的组织结构，最终引发肺气肿。而且吸烟时间越长、吸烟量越大，患肺气肿的风险就越高。
二、职业性粉尘和化学物质暴露
职业环境因素： 长期接触职业性粉尘和化学物质也可能导致肺气肿。比如在煤矿业工作的工人，长期吸入煤矿粉尘；纺织业工人长期接触棉尘等。这些粉尘和化学物质会刺激和损伤肺部，引起肺部的炎症和纤维化，进而发展为肺气肿。长期接触石棉的工人，患石棉肺进而发展为肺气肿的概率明显增加。
三、空气污染影响
室外和室内空气污染： 室外的大气污染，如空气中的二氧化硫、二氧化氮、颗粒物等污染物，长期暴露会对肺部造成损害。室内的空气污染也不容忽视，比如室内烹饪时产生的油烟、燃料燃烧产生的废气等。这些污染物会刺激呼吸道，导致气道炎症，影响肺部的正常功能，增加肺气肿的发病风险。在交通繁忙的城市，空气中的污染物浓度较高，居民患肺气肿的几率相对会比空气质量好的地区高一些。
四、遗传因素影响
α-抗胰蛋白酶缺乏： 少数肺气肿患者是由于遗传因素引起的，其中α-抗胰蛋白酶缺乏是一个重要的遗传因素。α-抗胰蛋白酶是一种蛋白酶抑制剂，能够抑制中性粒细胞弹性蛋白酶等多种蛋白酶的活性，保护肺组织免受蛋白酶的破坏。当体内缺乏α-抗胰蛋白酶时，肺部的弹性蛋白酶会过度活跃，破坏肺组织的弹性纤维，导致肺泡结构破坏，引发肺气肿。这种遗传因素导致的肺气肿往往在较年轻的时候就会发病。