梅毒主要通过性接触、母婴和血液传播。首先性接触传播是最主要的传播途径，约95%以上的梅毒通过性接触感染。其次母婴传播方面，患有梅毒的孕妇可通过胎盘将梅毒螺旋体传给胎儿，引起先天性梅毒。另外，输入含有梅毒螺旋体的血液或使用被污染的医疗器械等也可能感染梅毒。
性接触传播
直接性接触： 与梅毒患者发生无保护的性行为，包括阴道性交、肛门性交、口交等，梅毒螺旋体可通过破损的皮肤或黏膜进入人体而导致感染。在一次性接触中，感染的风险会因多种因素有所不同，比如梅毒患者处于一期硬下疳阶段时，传染性很强。性伴侣情况： 性伴侣越多，感染梅毒的风险越高。如果性伴侣患有梅毒且未得到治疗，另一方被感染的几率明显增加。
母婴传播
孕期传播： 孕妇感染梅毒后，无论处于哪期，均可能将梅毒螺旋体传给胎儿。一般在妊娠4个月后，梅毒螺旋体可通过胎盘及脐静脉由母体传给胎儿，引起胎儿全身感染，螺旋体在胎儿体内大量繁殖，可造成流产、早产、死胎或分娩先天梅毒儿。分娩时传播： 当胎儿通过患有梅毒的母亲的产道时，头部、肩部等部位可能与产道中的梅毒螺旋体接触而感染，不过这种情况相对孕期传播的几率稍低，但也不可忽视。
血液传播
输血感染： 如果输入了被梅毒螺旋体污染的血液，就会直接感染梅毒。不过目前由于对献血者的严格筛查，因输血感染梅毒的情况已经非常罕见。共用医疗器械： 比如注射器、针灸针等医疗器械，如果被梅毒螺旋体污染，且未经过严格的消毒就再次使用，也可能导致梅毒传播。例如，静脉吸毒者共用未消毒的注射器，就有感染梅毒的风险。