强直性脊柱炎的病因目前尚未完全明确，但一般认为与遗传、感染和免疫等因素有关。遗传方面，约90%的患者与人类白细胞抗原B27（HLA - B27）基因相关，HLA - B27阳性人群中患强直性脊柱炎的风险比阴性人群高很多。
遗传因素方面：
基因携带相关： 研究发现，强直性脊柱炎具有明显的家族聚集倾向。如果一级亲属（父母、子女、兄弟姐妹）中有强直性脊柱炎患者，那么本人患该病的风险比普通人群高10 - 20倍左右。这主要是因为遗传基因的传递，HLA - B27基因在家族中容易遗传，携带该基因的人相对更易患上强直性脊柱炎。
感染因素方面：
肠道细菌感染： 某些肠道细菌可能与强直性脊柱炎的发病有关。比如肺炎克雷伯菌，它在部分强直性脊柱炎患者肠道中的检出率要高于正常人。这些肠道细菌可能通过分子模拟机制，引发自身免疫反应，进而攻击人体自身组织，包括脊柱和骶髂关节等部位，导致炎症反应，逐渐引发强直性脊柱炎。泌尿生殖系统感染： 沙眼衣原体等泌尿生殖系统病原体感染也可能与强直性脊柱炎的发生存在关联。这些病原体感染后，可能激发机体的免疫应答，使得免疫系统错误地攻击自身组织，参与到强直性脊柱炎的发病过程中。
免疫因素方面：
免疫系统异常激活： 人体的免疫系统在正常情况下会抵御外来病原体的入侵，但在强直性脊柱炎患者体内，免疫系统出现异常激活的情况。免疫系统中的一些细胞因子，如肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）等会过度分泌，这些细胞因子会导致关节部位出现慢性炎症，使得脊柱和骶髂关节等部位的滑膜、韧带等组织受到炎症损伤，长期发展就会逐渐形成强直性脊柱炎的病理改变，如韧带骨化、关节融合等。