强直性脊柱炎的病因目前尚未完全明确，但研究发现与遗传、感染和免疫等因素密切相关。其中遗传因素比较重要，据统计，约90%的患者与人类白细胞抗原B27（HLA - B27）阳性有关，家族中有强直性脊柱炎患者的人，患病风险比普通人群高很多。
遗传因素方面：
基因携带情况： 人类白细胞抗原B27（HLA - B27）是一个关键的遗传标记。如果家族中有强直性脊柱炎患者，其亲属携带HLA - B27基因的概率相对较高。有研究表明，HLA - B27阳性者发生强直性脊柱炎的风险比阴性者高数十倍。比如在一些家族聚集性的强直性脊柱炎病例中，往往能发现家族成员中多人携带HLA - B27基因。遗传传递特点： 强直性脊柱炎的遗传不是简单的显性或隐性遗传模式，而是多基因参与的复杂遗传过程。父母一方携带相关基因，子女有一定概率遗传到该基因，从而增加患强直性脊柱炎的可能性，但并不是携带了基因就一定会发病，只是发病风险升高。
感染因素方面：
肠道感染关联： 某些肠道病原体可能与强直性脊柱炎的发病有关。例如，肺炎克雷伯菌等肠道细菌，可能与人体自身组织有交叉抗原性。当人体感染这类细菌后，免疫系统在攻击细菌时，可能会误伤到自身的关节组织，尤其是脊柱等部位的关节，从而引发炎症反应，逐渐导致强直性脊柱炎的发生。有研究发现，强直性脊柱炎患者肠道中肺炎克雷伯菌的携带率明显高于正常人。泌尿生殖道感染影响： 泌尿生殖道的一些感染病原体也可能参与其中。比如沙眼衣原体等感染，可能通过免疫机制引发脊柱关节的炎症病变。不过相对肠道感染来说，泌尿生殖道感染在强直性脊柱炎发病中的作用证据相对肠道感染稍弱，但也是不可忽视的因素之一。
免疫因素方面：
免疫系统异常激活： 人体的免疫系统在强直性脊柱炎的发病中起到关键作用。正常情况下，免疫系统会识别和清除外来的病原体等异物。但在强直性脊柱炎患者体内，免疫系统出现异常激活，导致炎症因子大量释放。例如肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）等炎症因子增多，这些炎症因子会持续刺激脊柱关节及周围组织，引起炎症反应，使得关节滑膜增生、韧带钙化等，逐步破坏脊柱关节的正常结构和功能，出现疼痛、僵硬、活动受限等强直性脊柱炎的典型症状。自身免疫攻击： 免疫系统错误地将自身的关节组织当作外来异物进行攻击。脊柱关节周围的组织，如关节囊、韧带等，成为免疫系统攻击的目标，进而引发慢性炎症，随着病情进展，会导致关节粘连、融合等严重病变，影响患者的生活质量。