强直性脊柱炎的病因目前尚未完全明确，但与遗传、感染和免疫等因素有关。遗传方面，约90%的患者与人类白细胞抗原B27（HLA - B27）阳性有关，HLA - B27阳性人群中强直性脊柱炎的发病率约为6% - 10%。
遗传因素作祟
基因携带： 强直性脊柱炎具有明显的家族遗传倾向，如果家族中有亲属患有该病，那么其直系亲属携带相关易感基因的概率会大大增加。研究发现，HLA - B27基因在强直性脊柱炎的遗传发病中起到关键作用，若家族中有人确诊，其他成员应关注自身健康状况，定期进行相关检查。遗传传递： 从遗传学角度看，基因会从父母传递给子女，当子女携带了与强直性脊柱炎相关的易感基因后，发病风险相较于普通人明显升高，但并非携带基因就一定会发病，只是发病几率比常人高很多。
感染因素参与
肠道感染影响： 某些细菌感染可能与强直性脊柱炎的发病有关，尤其是肠道感染。比如肺炎克雷伯菌等细菌，可能会引发异常的免疫反应。这些细菌感染人体肠道后，可能会激发身体的免疫系统，导致免疫系统错误地攻击自身组织，其中就包括脊柱等关节部位，从而增加患强直性脊柱炎的风险。泌尿生殖系统感染： 泌尿生殖系统的一些感染也可能是诱因之一。像沙眼衣原体等病原体感染后，也可能通过免疫机制诱发强直性脊柱炎。
免疫因素失调
免疫系统异常： 人体的免疫系统在正常情况下会抵御外来病原体的入侵，但在强直性脊柱炎患者体内，免疫系统出现了失调。免疫系统会错误地将自身的关节组织当作外来异物进行攻击，导致关节部位出现炎症反应。例如，免疫系统中的一些细胞因子会异常分泌，促进炎症的发展，使得脊柱和骶髂关节等部位逐渐受到损伤，出现疼痛、僵硬等症状，长期发展还可能导致关节畸形等严重后果。免疫调节失衡： 正常的免疫调节机制能够维持免疫系统的平衡，而在强直性脊柱炎患者中，这种免疫调节失衡，使得免疫反应持续处于亢进状态，无法自行恢复到正常的平衡状态，进而持续对关节造成损害。