强直性脊柱炎的病因目前尚未完全明确，但主要与遗传、感染和免疫等因素有关。遗传方面，约90%的患者与人类白细胞抗原B27（HLA - B27）基因相关，有家族史的人群患病风险比普通人群高。
遗传因素主导
HLA - B27基因关联： 研究发现，HLA - B27基因阳性者患强直性脊柱炎的概率比阴性者高很多。大约有90%的强直性脊柱炎患者携带HLA - B27基因，这意味着遗传因素在发病中占据重要地位，如果家族中有亲属患此病，自身携带HLA - B27基因的话，患病风险会明显增加。
感染因素影响
肠道细菌感染： 某些肠道细菌可能与强直性脊柱炎的发病有关。比如肺炎克雷伯菌等肠道细菌，它们的某些成分与人体自身组织有相似之处，人体免疫系统在攻击这些细菌时，可能会误伤到自身的关节组织，尤其是脊柱关节，从而引发炎症反应，导致强直性脊柱炎的发生。
免疫因素作祟
免疫系统异常： 人体的免疫系统本应保护身体，但在强直性脊柱炎患者体内，免疫系统出现紊乱。免疫系统会错误地攻击自身的关节组织，特别是骶髂关节和脊柱关节，导致这些关节出现炎症、疼痛、僵硬等症状，随着病情进展，还可能造成关节的破坏和畸形。例如，免疫系统中的一些细胞因子会异常增多，促进了炎症的发展，使得脊柱关节逐渐受到损害。