结肠癌的形成是多种因素共同作用的结果。一般认为，大约20%的结肠癌与遗传因素有关，比如家族性腺瘤性息肉病患者，其后代患结肠癌的风险明显升高。
遗传因素方面：
家族遗传综合征： 像林奇综合征，这是一种常染色体显性遗传性疾病，患者体内存在DNA错配修复基因的突变，使得机体修复DNA损伤的能力下降，容易发生结肠黏膜的异常增殖，进而引发结肠癌，通常在中青年时期就可能发病。家族聚集现象： 如果家族中有亲属患过结肠癌，那么其他家族成员患结肠癌的风险比普通人群要高1.5~3倍左右，这与家族中可能存在的相同或相似的遗传易感性以及共同的生活环境等因素有关。
生活方式方面：
饮食因素： 长期高脂肪、低纤维的饮食是结肠癌的重要诱因。高脂肪饮食会使胆汁酸分泌增多，胆汁酸在肠道细菌作用下可转化为致癌物质；而低纤维饮食会导致肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，致癌物质与肠黏膜接触时间增加。例如，每天脂肪摄入量超过总热量的30%，患结肠癌的风险会明显增加。缺乏运动： 长期缺乏体育锻炼的人，肠道蠕动功能减弱，肠道内废物排泄不畅，有害物质容易在肠道内蓄积，增加了患结肠癌的几率。一般建议每周至少进行150分钟的中等强度有氧运动，如快走、慢跑等，若长期不运动，患结肠癌风险会上升。
肠道疾病方面：
结肠息肉： 尤其是腺瘤性息肉，这是结肠癌的癌前病变。腺瘤性息肉直径大于2厘米时，癌变率会显著提高，大约有10%~20%的腺瘤性息肉会发展为结肠癌。例如，经过肠镜检查发现结肠有直径超过1厘米的腺瘤性息肉，就需要及时处理，以防止其恶变。炎症性肠病： 如溃疡性结肠炎，患者肠道长期处于炎症状态，肠道黏膜不断受到炎症刺激，会反复修复，在这个过程中容易发生基因突变，进而引发结肠癌。一般溃疡性结肠炎病史超过10年的患者，患结肠癌的风险比普通人群高5~10倍。