病理性黄疸通常是由多种原因引起的。新生儿病理性黄疸中，约有60%的足月儿和80%的早产儿与胆红素生成过多有关，比如红细胞增多症，常见于分娩过程中胎盘血管畸形、脐带结扎延迟等情况，使得胎儿红细胞数量增多，出生后过多的红细胞被破坏，产生大量胆红素。
胆红素代谢障碍导致的病理性黄疸
肝脏摄取和结合胆红素功能低下：新生儿出生后，肝脏内的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UDPGT）活性较低，一般要到出生后1周左右才逐渐增加。如果这个酶的活性持续低下，就会影响胆红素的结合过程。例如，一些早产儿的肝脏功能发育更不成熟，这种酶的活性更低，更容易出现胆红素代谢障碍。胆汁排泄障碍：新生儿可能存在胆道闭锁的情况，这会导致胆汁无法正常排出，胆红素就会在体内堆积。胆道闭锁多在出生后2 - 3周时被发现，患儿会逐渐出现黄疸进行性加重，大便颜色变浅甚至呈白陶土色等症状。
其他疾病引发的病理性黄疸
感染性疾病：新生儿败血症是常见的引发病理性黄疸的感染性疾病。细菌在血液中繁殖，产生毒素，一方面会破坏红细胞，使胆红素生成增多；另一方面会影响肝脏的正常功能，导致胆红素代谢异常。比如，金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等感染都可能引发新生儿败血症，进而出现黄疸。遗传性疾病：像葡萄糖 - 6 - 磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症，这是一种X连锁不完全显性遗传病。患儿体内的G6PD酶活性降低或缺乏，当受到感染、服用某些氧化性药物（如磺胺类药物）等诱因时，就容易发生溶血，从而引发病理性黄疸。这种疾病在南方地区相对多见，有家族遗传史的新生儿需要特别注意。