强直性脊柱炎的病因目前尚未完全明确，但研究发现与遗传、感染和免疫等因素密切相关。其中遗传因素较为关键，据统计，约90%的强直性脊柱炎患者携带人类白细胞抗原B27（HLA - B27），家族中有强直性脊柱炎患者的人，患病风险比普通人群高很多。
遗传因素相关
基因遗传倾向： 强直性脊柱炎具有明显的家族遗传聚集现象。如果一级亲属（父母、子女、兄弟姐妹）中有患强直性脊柱炎的人，那么自身患病的概率会显著增加。例如，同卵双胞胎中，若其中一人患病，另一人患病的概率可高达50%左右。HLA - B27关联： HLA - B27是一种特殊的基因标志物，大量研究表明，强直性脊柱炎患者中HLA - B27阳性率高达90%以上。携带HLA - B27基因的人相对更容易患上强直性脊柱炎，但不是所有携带该基因的人都会发病，只是发病风险升高。
感染因素影响
肠道感染关联： 某些肠道病原体可能与强直性脊柱炎的发病有关。比如肺炎克雷伯菌，它在部分强直性脊柱炎患者肠道中的检出率高于正常人。这种细菌可能会激发异常免疫反应，进而影响到脊柱、骶髂关节等部位，引发炎症，导致强直性脊柱炎的发生。泌尿生殖道感染： 泌尿生殖道的一些感染病原体也可能参与其中。有研究发现，泌尿生殖道感染后，人体的免疫机制被激活，可能会引发交叉免疫反应，使得脊柱关节等部位受到攻击，增加患强直性脊柱炎的风险。
免疫因素作用
免疫系统异常： 强直性脊柱炎是一种自身免疫性疾病。正常情况下，免疫系统会识别和清除外来病原体等异物，但在强直性脊柱炎患者体内，免疫系统出现紊乱，错误地将自身组织当作外来异物进行攻击。例如，免疫系统会攻击脊柱、骶髂关节等部位的组织，导致这些部位出现炎症、疼痛、僵硬等症状，长期发展还可能造成关节的破坏和畸形。细胞因子参与： 多种细胞因子在强直性脊柱炎的发病中起到重要作用。比如肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）等细胞因子会大量分泌，促使炎症反应加剧，进一步损伤关节组织，推动病情的发展。