强直性脊柱炎的原因目前尚未完全明确，但研究发现与遗传、感染和免疫因素等有关。其中遗传因素比较关键，据统计，约90%的患者与人类白细胞抗原B27（HLA - B27）基因相关，若家族中有强直性脊柱炎患者，其亲属患该病的风险比普通人高10 - 20倍左右。
遗传因素方面
HLA - B27基因关联： 大量研究证实，HLA - B27基因阳性的人群患强直性脊柱炎的概率明显高于阴性人群。携带HLA - B27基因的个体，免疫系统可能会错误地将自身组织当成外来抗原进行攻击，尤其是脊柱、骶髂关节等部位的组织，从而引发炎症反应，逐渐导致强直性脊柱炎的发生发展。
感染因素影响
肠道细菌感染： 某些肠道细菌，比如肺炎克雷伯菌等，其结构与人体脊柱等组织的某些抗原结构相似。当人体感染这类细菌后，免疫系统在清除细菌的过程中，产生的抗体可能会交叉反应，攻击自身的脊柱关节组织，引发炎症，长期的炎症刺激就可能导致强直性脊柱炎的出现。一般来说，肠道感染后如果没有得到及时有效的控制，就可能增加患强直性脊柱炎的风险。
免疫因素作用
免疫系统异常激活： 人体的免疫系统本应保护身体免受外来病原体的侵害，但在强直性脊柱炎患者体内，免疫系统出现了异常激活的情况。免疫系统中的多种细胞因子，如肿瘤坏死因子 - α等会大量分泌，这些细胞因子会促使关节部位发生炎症反应，使得关节周围的组织受到损伤，进而影响到脊柱和骶髂关节的正常结构和功能，导致脊柱僵硬、疼痛等强直性脊柱炎的典型症状出现。而且这种免疫异常是一个持续的过程，会不断破坏关节组织，使病情逐渐进展。