结肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般来说，大约80%的结肠癌是由环境因素和遗传易感性相互作用引起的。
遗传因素方面
家族遗传综合征： 有一些遗传性的综合征会大大增加患结肠癌的风险。比如家族性腺瘤性息肉病，这是一种常染色体显性遗传病，患者在青少年时期肠道内就会布满大量腺瘤性息肉，如果不及时治疗，到40岁左右几乎100%会发展为结肠癌。另外，林奇综合征也是一种常染色体显性遗传的癌症易感综合征，携带相关基因突变的人群患结肠癌的风险比普通人高很多，而且发病年龄往往比较早，平均发病年龄可能在45岁左右。
饮食因素方面
高脂肪、低纤维饮食： 长期摄入高脂肪的食物，比如油炸食品、动物内脏等，会使胆汁酸分泌增加，胆汁酸在肠道内经过细菌作用后可能产生致癌物质。而低纤维饮食会导致肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，肠道黏膜与致癌物质接触的时间也就相应延长，增加了结肠癌的发病风险。有研究表明，每天膳食纤维摄入量低于20克的人群，患结肠癌的几率比摄入充足膳食纤维人群高。红肉和加工肉类摄入过多： 经常食用红肉（如牛肉、猪肉、羊肉等）和加工肉类（如香肠、火腿、培根等）也与结肠癌发病相关。红肉在高温烹饪过程中会产生杂环胺类物质，加工肉类中往往含有亚硝酸盐等添加剂，这些物质都可能诱发肠道细胞的癌变。
肠道疾病因素方面
肠道慢性炎症： 一些肠道的慢性炎症性疾病如果长期不愈，会增加结肠癌的发病风险。例如溃疡性结肠炎，患者肠道黏膜长期处于炎症状态，不断修复再生，这个过程中容易出现基因突变，进而引发结肠癌。一般来说，患溃疡性结肠炎10年以上的患者，患结肠癌的风险比正常人高5 - 10倍。肠道息肉： 肠道息肉尤其是腺瘤性息肉是结肠癌的癌前病变。大部分结肠癌都是从腺瘤性息肉逐渐演变而来的。腺瘤性息肉根据病理类型又分为管状腺瘤、绒毛状腺瘤和管状绒毛状腺瘤等，其中绒毛状腺瘤的癌变风险相对更高。如果肠道内发现有腺瘤性息肉，通常需要及时进行内镜下切除，以防止其发展为结肠癌。