肝癌的发生通常与多种因素相关。据研究，大约80%的肝癌与乙肝病毒（HBV）或丙肝病毒（HCV）感染、长期大量饮酒、肝硬化以及食用被黄曲霉毒素污染的食物等因素有关。
病毒感染因素
乙肝病毒感染： 乙肝病毒持续感染是引发肝癌的重要风险因素之一。如果乙肝病毒携带者没有得到有效的控制和治疗，经过数年甚至数十年的发展，有可能逐渐进展为肝硬化，进而增加患肝癌的几率。据统计，慢性乙肝感染者发生肝癌的风险比非感染者高数十倍。丙肝病毒感染： 丙肝病毒感染后也容易慢性化，最终导致肝硬化和肝癌。与乙肝不同的是，丙肝更容易发展为慢性肝炎，而且丙肝感染后可能没有明显的症状，容易被忽视，一旦发展到肝硬化或肝癌阶段往往病情较为严重。
酒精因素
长期大量饮酒： 长期过量饮酒会导致酒精性肝病，包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝硬化等。在酒精性肝病的基础上，肝脏的正常结构和功能遭到破坏，肝细胞不断修复再生，就容易发生癌变。一般来说，每天饮酒量超过40克（相当于40度白酒100毫升），持续10年以上，患肝癌的风险会显著增加。
肝硬化因素
肝硬化： 各种原因引起的肝硬化，无论是乙肝肝硬化、丙肝肝硬化还是酒精性肝硬化等，都与肝癌的发生密切相关。肝硬化时，肝脏的正常结构被破坏，肝细胞结节状再生，肝脏的微环境发生改变，为癌细胞的发生提供了土壤。大约70% - 80%的肝癌患者合并有肝硬化。
黄曲霉毒素因素
黄曲霉毒素暴露： 黄曲霉毒素是一种强致癌物质，主要存在于霉变的粮食中，如花生、玉米、大米等。长期食用被黄曲霉毒素污染的食物，会增加患肝癌的风险。在一些肝癌高发地区，往往与当地居民长期食用霉变食物有关。例如，某些湿热地区的粮食储存不当容易霉变产生黄曲霉毒素，当地人群长期接触后，肝癌的发病率相对较高。