直肠癌的形成是多种因素共同作用的结果。一般认为，大约85%的直肠癌与腺瘤性息肉恶变有关，同时遗传因素、生活方式等也起到重要作用。
遗传因素相关
家族遗传易感性： 约10%的直肠癌患者具有遗传倾向。比如林奇综合征，这是一种常染色体显性遗传病，患者体内存在DNA错配修复基因的突变，使得发生直肠癌的风险比普通人高出很多，通常在40岁左右就可能发病。遗传性非息肉病性结直肠癌： 这类患者由于基因缺陷，肠道黏膜容易出现异常增生，进而发展为直肠癌，发病年龄相对较早，需要密切进行肠道筛查。
生活方式因素
饮食结构不合理： 长期高脂肪、高蛋白饮食是直肠癌的高危因素。例如，经常大量摄入红肉（如牛肉、猪肉）和加工肉类，这些食物在肠道内代谢会产生较多的致癌物质。而膳食纤维摄入不足也会增加患病风险，因为膳食纤维能促进肠道蠕动，帮助排出肠道内的有害物质，长期膳食纤维摄入少会导致肠道功能紊乱。缺乏运动： 长期缺乏体育锻炼的人，肠道蠕动减慢，废物在肠道内停留时间延长，有害物质与肠道黏膜接触时间增加，从而增加了直肠癌的发生几率。有研究表明，每周锻炼少于3次的人群，患直肠癌的风险比经常锻炼的人群高出约20%。
肠道慢性疾病影响
溃疡性结肠炎： 这是一种慢性炎症性肠病，病程超过10年的溃疡性结肠炎患者，发生直肠癌的风险明显增加。炎症长期刺激肠道黏膜，导致黏膜反复修复，容易出现异型增生，进而发展为癌变。一般患病15 - 20年后，直肠癌的发生率会逐渐上升。大肠腺瘤： 大肠腺瘤是常见的肠道良性肿瘤，但它是直肠癌的癌前病变。如果不及时处理，大约有10% - 20%的腺瘤会在5 - 10年内发生恶变。尤其是直径大于2厘米的腺瘤，恶变的可能性更高。