直肠癌的形成是多种因素共同作用的结果。目前认为，大约85%的直肠癌与环境因素和遗传因素有关，其中饮食因素是较为重要的环境因素之一。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 约10%的直肠癌患者具有家族遗传背景。如果家族中有直系亲属患有直肠癌，那么其亲属患直肠癌的风险比普通人群高2~3倍。例如，家族性腺瘤性息肉病是一种常染色体显性遗传病，患者体内会出现大量腺瘤性息肉，如不及时治疗，40岁左右几乎都会发生癌变。基因突变： 一些特定的基因突变也与直肠癌的发生密切相关。比如错配修复基因（MMR）突变，会导致DNA修复功能异常，使细胞容易发生癌变。
饮食因素影响
高脂肪、低纤维饮食： 长期摄入高脂肪食物，如红肉（牛肉、猪肉等）、油炸食品等，会使肠道内胆汁酸分泌增加，胆汁酸在肠道细菌作用下可转化为致癌物质。而膳食纤维摄入不足，会使肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，致癌物质与肠道黏膜接触时间增加，从而增加直肠癌的发病风险。有研究表明，每日膳食纤维摄入量少于20克的人群，患直肠癌的几率明显高于摄入量充足的人群。腌制、烟熏食物： 腌制食品中含有较多亚硝酸盐，烟熏食物在制作过程中会产生多环芳烃等致癌物质。长期食用这类食物，亚硝酸盐在肠道内会转化为亚硝胺，亚硝胺是明确的致癌物质，会诱发直肠癌。
肠道慢性疾病引发
溃疡性结肠炎： 溃疡性结肠炎是一种慢性炎症性肠病，病程超过10年的溃疡性结肠炎患者，发生直肠癌的风险较正常人高10~20倍。炎症长期刺激肠道黏膜，导致黏膜反复修复，容易发生异型增生，进而引发癌变。大肠腺瘤： 大肠腺瘤是常见的肠道良性肿瘤，但属于癌前病变。直径大于2厘米的腺瘤癌变率较高，而且绒毛状腺瘤的癌变风险比管状腺瘤更高。如果不及时切除大肠腺瘤，随着时间推移，很可能发展为直肠癌。