直肠癌形成的原因目前尚未完全明确，但有一些高危因素需要关注。一般认为，大约85%的直肠癌是由腺瘤性息肉演变而来，这个过程可能需要5~10年左右的时间。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 如果家族中有亲属患有直肠癌，那么其他人患直肠癌的风险会增加。例如，遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）是一种常染色体显性遗传病，由DNA错配修复基因缺陷引起，患者在40岁左右患直肠癌的概率明显高于普通人。基因突变影响： 一些特定的基因突变也与直肠癌的发生密切相关，如APC基因、KRAS基因等。APC基因的突变会导致肠道上皮细胞异常增殖，增加形成息肉进而发展为直肠癌的可能性。
饮食与生活方式因素
高脂肪、低纤维饮食： 长期摄入高脂肪的食物，如油炸食品、肥肉等，而膳食纤维摄入不足，会使肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，肠道对致癌物质的吸收增加，从而增加直肠癌的发病风险。研究发现，每天膳食纤维摄入量少于20克的人群，患直肠癌的几率比摄入充足膳食纤维人群高。缺乏运动： 缺乏体育锻炼的人，肠道蠕动功能相对较弱，身体代谢也可能出现异常，使得肠道内环境容易发生改变，为直肠癌的发生创造条件。例如，长期久坐办公室的人群，相较于经常运动的人，患直肠癌的风险要高约20%。
肠道慢性疾病因素
溃疡性结肠炎： 这是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，病程较长的溃疡性结肠炎患者，肠道黏膜反复受到炎症刺激，会增加癌变的几率，患病10年以上的溃疡性结肠炎患者，患直肠癌的风险比正常人高10~20倍。直肠息肉： 尤其是腺瘤性息肉，如果不及时治疗，随着息肉体积增大、数量增多，很容易发生恶变形成直肠癌。一般直径大于2厘米的腺瘤性息肉，癌变率可达50%以上。