直肠癌的形成是多种因素共同作用的结果。目前认为，大约有10%-15%的直肠癌是由遗传因素导致的，比如家族性腺瘤性息肉病患者，其后代患直肠癌的风险比普通人高很多。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 如果家族中有直系亲属患过直肠癌，那么其他家族成员患直肠癌的风险会增加。有研究显示，家族性结直肠癌综合征患者，发病年龄往往较早，通常在40岁之前就可能发病。基因变异影响： 一些特定的基因发生突变也与直肠癌形成相关，比如APC基因等，这些基因的异常会导致肠道细胞异常增殖，逐渐发展为直肠癌。
饮食因素影响
高脂肪、低纤维饮食： 长期摄入高脂肪的食物，如油炸食品、肥肉等，同时膳食纤维摄入不足，会增加直肠癌的发病风险。例如，西方发达国家的人群高脂肪、低纤维饮食比较普遍，其直肠癌的发病率相对较高。因为高脂肪饮食会使胆汁酸分泌增多，胆汁酸在肠道细菌作用下可转化为致癌物质；而低纤维饮食会使肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，有害物质与肠道黏膜接触时间增加。腌制、烟熏食物： 经常食用腌制食品，如咸菜、咸鱼等，以及烟熏食物，如熏肉、熏鱼等，其中含有的亚硝酸盐等致癌物质会增加患直肠癌的几率。亚硝酸盐在肠道内会转化为亚硝胺，亚硝胺是明确的致癌物质。
肠道疾病相关
肠息肉恶变： 肠息肉是直肠癌的癌前病变之一。尤其是腺瘤性息肉，如果不及时治疗，随着时间推移，有很大可能会发展为直肠癌。一般来说，直径大于2厘米的腺瘤性息肉恶变风险较高。慢性肠道炎症： 像溃疡性结肠炎、克罗恩病等慢性肠道炎症性疾病，会使肠道黏膜反复受到炎症刺激，长期的炎症刺激会导致肠道黏膜上皮细胞异常增生，进而增加直肠癌的发生风险。这类患者患直肠癌的几率比正常人高5 - 10倍，而且发病年龄可能相对较早。