直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前研究发现，大约85%的直肠癌与环境因素和遗传因素等有关。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 如果家族中有直系亲属患有直肠癌，那么其他人患直肠癌的风险会增加。比如，家族性腺瘤性息肉病是一种常染色体显性遗传性疾病，患者体内会出现大量的结直肠腺瘤性息肉，如果不及时治疗，在40岁左右很可能发展为直肠癌。据统计，有此类遗传病史的家族中，后代患直肠癌的几率比普通人群高很多。基因突变影响： 一些特定的基因发生突变也与直肠癌的发生密切相关。例如，错配修复基因（MMR）突变的人群，患遗传性非息肉病性结直肠癌的风险显著升高，这类人群患直肠癌的年龄往往相对较轻。
生活方式因素
饮食方面： 长期高脂肪、低纤维的饮食是直肠癌的重要诱因。比如，经常食用油炸食品、红肉（如牛肉、猪肉）等高脂肪食物，而蔬菜、水果等富含膳食纤维的食物摄入不足。研究表明，高脂肪饮食会使肠道内的胆汁酸分泌增加，胆汁酸在肠道细菌作用下可转化为致癌物质；而膳食纤维不足会导致肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，有害物质与肠黏膜接触的时间增加，从而增加患直肠癌的风险。缺乏运动： 缺乏体育锻炼的人患直肠癌的风险也较高。长期不运动的人，身体代谢功能下降，肠道蠕动功能减弱，容易导致便秘等问题，使得肠道内的废物不能及时排出，有害物质在肠道内积聚时间过长，增加了患直肠癌的可能性。一般建议成年人每周至少进行150分钟的中等强度有氧运动，如快走、慢跑等。
肠道疾病因素
慢性肠道炎症： 患有溃疡性结肠炎、克罗恩病等慢性肠道炎症性疾病的人，患直肠癌的风险明显高于正常人。例如，溃疡性结肠炎患者如果病程超过10年，患直肠癌的几率会逐渐增加。这是因为肠道长期处于炎症状态，肠道黏膜不断受到炎症因子的刺激，导致肠道黏膜反复修复，在这个过程中容易发生基因突变，进而引发直肠癌。肠道息肉： 肠道息肉尤其是腺瘤性息肉是直肠癌的癌前病变。据临床观察，大部分的直肠癌是由腺瘤性息肉逐渐演变而来的。一般来说，直径大于2厘米的腺瘤性息肉发生癌变的几率较高。如果能及时发现并切除肠道腺瘤性息肉，可以有效降低直肠癌的发生风险。