直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前研究发现，大约有10%-15%的直肠癌具有遗传倾向，比如家族性腺瘤性息肉病患者，其后代患直肠癌的风险比普通人高很多。
遗传因素相关
家族遗传病史：如果家族中有直系亲属患有直肠癌，那么其他家族成员患直肠癌的风险会增加。有数据显示，约20%的直肠癌患者有家族遗传背景。比如一个家庭中，父母一方患有直肠癌，其子女患直肠癌的几率比无家族史的人要高2 - 3倍。基因变异：某些特定基因的突变也与直肠癌的发生密切相关。例如APC基因、KRAS基因等发生突变时，会增加患直肠癌的风险。如果体内检测出这些基因的异常突变，那么患直肠癌的可能性就会明显升高。
饮食因素相关
高脂肪、低纤维饮食：长期摄入高脂肪的食物，如油炸食品、肥肉等，同时膳食纤维摄入不足，会增加直肠癌的发病风险。有研究表明，每天脂肪摄入量超过总热量30%的人群，患直肠癌的几率比脂肪摄入量低于总热量20%的人群高约1倍。因为高脂肪饮食会使胆汁酸分泌增加，在肠道细菌作用下转化为致癌物质；而膳食纤维不足会导致肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，致癌物质与肠道黏膜接触时间增加。腌制、烟熏食物：经常食用腌制食品，如咸菜、腊肉等，以及烟熏食物，如熏肉、熏鱼等，其中含有的亚硝酸盐等致癌物质会增加直肠癌发生的风险。亚硝酸盐在肠道内会转化为亚硝胺，这是一种强致癌物质，长期食用会损伤肠道细胞，引发癌变。
肠道疾病因素相关
大肠腺瘤：大肠腺瘤是一种癌前病变，如果不及时治疗，很大一部分会发展为直肠癌。据统计，大约有80%的直肠癌是由大肠腺瘤演变而来的。大肠腺瘤患者的肠道黏膜存在异常增生，随着时间推移，这些异常增生可能逐渐恶化成癌。溃疡性结肠炎：患有溃疡性结肠炎的患者，病程超过10年以上的话，患直肠癌的风险会明显增加。研究发现，溃疡性结肠炎患者发生直肠癌的几率比正常人高5 - 10倍。因为长期的肠道炎症刺激会导致肠道黏膜反复损伤和修复，在这个过程中容易发生基因变异，从而引发癌变。