直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前认为，大约有10%-15%的直肠癌具有遗传易感性，比如家族性腺瘤性息肉病患者，其癌变几率比正常人高很多，这类人群中约80%会在一定年龄发生直肠癌。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 如果家族中有亲属患有直肠癌，那么其他人患直肠癌的风险会增加。有研究表明，在一个家族中，若有一人患直肠癌，其直系亲属患直肠癌的几率比普通人群高2 - 3倍。像林奇综合征，这是一种常染色体显性遗传病，携带相关突变基因的人群，一生中患直肠癌等癌症的风险显著升高。
饮食因素影响
高脂肪、低纤维饮食： 长期摄入高脂肪的食物，比如过多食用油炸食品、肥肉等，同时膳食纤维摄入不足，像蔬菜、水果、全谷类食物吃得少，会增加直肠癌的发病风险。因为高脂肪饮食会使胆汁酸分泌增加，肠道内的厌氧菌会将胆汁酸代谢为致癌物质；而低纤维饮食会使粪便通过肠道的时间延长，肠道黏膜与致癌物质接触时间增加。一般来说，每日膳食纤维摄入量低于25克的人群，患直肠癌的风险比摄入充足膳食纤维人群高。过量饮酒： 长期过量饮酒也与直肠癌的发生有关。酒精会损伤肠道黏膜，影响肠道的正常代谢和免疫功能，增加肠道致癌物质的吸收，从而提高患直肠癌的可能性。有研究发现，每天饮酒量超过50克（相当于白酒1两），持续5年以上的人群，患直肠癌风险比不饮酒人群高。
肠道疾病影响
肠道慢性炎症： 一些肠道慢性炎症性疾病，如溃疡性结肠炎、克罗恩病等，如果长期不愈，会增加直肠癌的发生几率。溃疡性结肠炎患者患病10年以上，发生直肠癌的风险较正常人高5 - 10倍。因为肠道长期炎症刺激会导致肠道黏膜反复修复，在修复过程中容易发生基因突变，进而引发癌变。肠息肉： 肠息肉尤其是腺瘤性息肉，是直肠癌的癌前病变。直径大于2厘米的腺瘤性息肉，癌变几率明显升高。如果不及时处理，经过数年甚至更长时间可能会发展为直肠癌。例如，直径1 - 2厘米的腺瘤性息肉，癌变率约为10%，而直径大于2厘米的腺瘤性息肉癌变率可高达50%左右。