肛瘘形成的主要原因与肛周感染密切相关，比如约80%的肛瘘是由直肠肛管周围脓肿发展而来。当肛门腺感染后，炎症会沿着肛管蔓延，形成脓肿，脓肿自行破溃或经手术切开引流后，脓腔壁会逐渐形成纤维化的管道，也就是肛瘘。
肛周感染引发
肛腺感染扩散： 肛腺位于肛管直肠交界处，开口于肛窦。肛窦易受粪便污染引发炎症，感染进而蔓延至肛腺。一旦肛腺发生感染，炎症会沿着淋巴引流途径扩散，形成肛周脓肿，若脓肿没有得到有效控制，就很容易发展为肛瘘。比如长期便秘或腹泻的人，肛窦受刺激炎症频发，就增加了肛腺感染风险。肛周脓肿处理不当： 肛周脓肿如果没有及时进行正确的治疗，比如脓肿切开引流不彻底，脓腔内的感染源没有完全清除，就会导致脓肿反复发作，脓腔壁逐渐纤维化，最终形成肛瘘。有数据显示，肛周脓肿患者中约有1/3会发展为肛瘘。
特异性炎症影响
克罗恩病： 这是一种慢性炎性肉芽肿性疾病，可累及胃肠道各部位。当累及肛管直肠时，炎症会破坏肛管直肠组织，导致肛瘘形成。克罗恩病引发的肛瘘通常比较复杂，治疗相对困难。患者除了肛瘘表现外，还可能有腹痛、腹泻、体重下降等症状。溃疡性结肠炎： 主要累及直肠和结肠黏膜及黏膜下层。病情严重时，炎症也可能波及肛管，引发肛周炎症，进而形成肛瘘。溃疡性结肠炎患者发生肛瘘的概率相对较低，但一旦出现，也会给患者带来较大痛苦。
其他少见因素
直肠肛管外伤： 比如会阴部受外力撞击、肛门直肠手术等造成肛管直肠损伤，细菌容易侵入损伤部位引发感染，进而形成肛瘘。例如肛门直肠部手术过程中，如果操作不当损伤了肛管直肠组织，术后又没有做好护理，就可能引发感染形成肛瘘。结核杆菌感染： 结核杆菌可侵犯肛门直肠部位，引起结核性肛瘘。这种肛瘘相对少见，但病情比较顽固。患者除了肛瘘表现外，还可能有低热、盗汗、乏力等结核中毒症状。