食道癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前研究发现，大约有30% - 50%的食道癌与遗传因素有关，比如某些家族中可能存在相关的基因易感性。
饮食习惯方面
长期吃烫食： 过热的食物会损伤食管黏膜，反复的损伤修复过程可能引发细胞变异。有研究表明，经常饮用温度高于65℃的饮品，患食道癌的风险会明显增加。喜食腌制食物： 像咸菜、咸鱼等腌制食品中含有较多的亚硝酸盐，亚硝酸盐在人体胃酸等环境作用下会转化为亚硝胺，而亚硝胺是明确的致癌物质。长期大量食用这类腌制食物，会大大提高患食道癌的几率。
生活习惯因素
吸烟与饮酒： 吸烟的人患食道癌的风险比不吸烟的人高5 - 8倍。烟草中的尼古丁、焦油等多种有害物质会损伤食管黏膜，诱发癌变。过量饮酒也是食道癌的危险因素之一，酒精会刺激食管黏膜，导致黏膜充血、水肿等，长期刺激会增加癌变可能。据统计，每天饮酒量超过50克（相当于白酒1两左右）且持续多年的人，患食道癌风险显著上升。缺乏运动： 长期缺乏体育锻炼会使身体的代谢功能下降，免疫力降低，身体对癌细胞的监视和清除能力减弱，从而增加患食道癌等癌症的风险。
疾病相关因素
食管慢性炎症： 比如巴雷特食管，这是一种食管的癌前病变。正常食管黏膜是鳞状上皮，而巴雷特食管是食管下段的鳞状上皮被柱状上皮替代，这种异常的上皮组织更容易发生癌变，有10% - 20%的巴雷特食管患者最终会发展为食道癌。胃食管反流病： 胃食管反流病会导致胃酸反复反流到食管，长期的胃酸刺激会引起食管黏膜的炎症、糜烂等，长期不愈的反流性食管炎也可能逐渐发展为食道癌，这类患者患食道癌的风险比正常人高10 - 20倍。