肺气肿通常是由多种因素引起的，其中最主要的原因是长期的气道炎症和损伤。比如，有数据显示，长期吸烟的人群患肺气肿的风险明显高于不吸烟者。长期吸烟会使肺部的气道受到刺激，引发炎症反应，进而逐渐导致肺气肿的发生。
一、吸烟相关因素
长期吸烟： 香烟中的焦油、尼古丁等有害物质会损伤气道黏膜，导致气道分泌物增多，纤毛运动功能障碍，使得肺部清除异物的能力下降。长期如此，气道反复发生炎症，引起气道狭窄，气体排出受阻，最终引发肺气肿。据统计，每天吸烟20支以上，连续吸烟20年以上的人，患肺气肿的几率比不吸烟者高10倍以上。被动吸烟： 长期处于吸烟环境中的人，也会吸入二手烟，同样会对气道造成损伤，增加患肺气肿的风险。
二、肺部慢性炎症因素
反复呼吸道感染： 儿童时期反复发生的肺炎等呼吸道感染，会损伤肺部组织，影响肺部的正常结构和功能。例如，儿童患肺炎后，如果没有得到及时有效的治疗，炎症长期刺激肺部，就可能为肺气肿的发生埋下隐患。成年后反复的呼吸道感染，如慢性支气管炎反复发作，也会逐渐破坏肺部的弹性组织，导致肺气肿。职业性粉尘和化学物质接触： 长期接触职业性粉尘，如煤矿工人接触的煤尘、石棉工人接触的石棉粉尘等，以及一些化学物质，如橡胶制造业中的某些化学原料等，这些粉尘和化学物质会进入肺部，引起肺部的炎症反应和纤维化，进而发展为肺气肿。例如，石棉工人患肺气肿的发病率比普通人群高很多。
三、遗传因素
α₁ - 抗胰蛋白酶缺乏： 这是一种遗传性疾病，人体缺乏α₁ - 抗胰蛋白酶时，肺部的弹性蛋白酶会失去抑制，弹性蛋白酶活性增强，过度分解肺组织中的弹性纤维，导致肺泡壁破坏，肺泡融合形成肺气肿。这种情况在欧美国家相对多见，我国也有少量病例报道。一般来说，先天性α₁ - 抗胰蛋白酶缺乏的人群，在青少年时期就可能出现肺气肿的相关症状。