硬皮病的病因目前尚未完全明确，但研究发现可能与以下因素有关。目前认为遗传因素在硬皮病发病中起到一定作用，约15%的硬皮病患者有家族史，即家族中存在遗传易感性基因。
遗传因素方面
基因关联：有研究表明，某些人类白细胞抗原（HLA）基因与硬皮病的发病相关，比如HLA - II类基因中的某些位点，携带特定HLA基因型的人群患硬皮病的风险相对较高。家族聚集性：如果家族中有直系亲属患有硬皮病，那么其他家庭成员患硬皮病的概率比普通人群要高一些，虽然具体的遗传模式还不完全清楚，但遗传背景是一个重要的相关因素。
免疫因素方面
自身免疫反应：硬皮病患者体内存在异常的自身免疫反应。免疫系统会错误地攻击自身的组织，例如皮肤和内脏器官的结缔组织。体内会产生多种自身抗体，如抗着丝点抗体、抗Scl - 70抗体等，这些自身抗体参与了疾病的发生发展过程。免疫系统的紊乱导致炎症反应持续存在，进而引起结缔组织的纤维化等病理改变。免疫细胞异常：T淋巴细胞等免疫细胞的功能失调，它们在硬皮病的发病中起到调节炎症反应等重要作用，当这些免疫细胞功能异常时，会导致过度的炎症反应和组织纤维化。
环境因素方面
化学物质接触：长期接触某些化学物质可能增加患硬皮病的风险。比如长期接触聚氯乙烯、有机溶剂、硅、二氧化硅等化学物质的人群，患病几率相对有所升高。有研究发现，在某些职业环境中，如塑料制造业工人等，由于频繁接触相关化学物质，硬皮病的发病率比一般人群高。病毒感染：一些病毒感染可能与硬皮病的发病有关。例如，有研究提示某些病毒感染可能作为触发因素，启动了机体的自身免疫反应。虽然具体是哪些病毒以及如何通过感染引发硬皮病还在进一步研究中，但病毒感染被认为是可能的环境诱因之一。