肛瘘主要是由肛管直肠周围脓肿引起的，约90%的肛瘘是因肛管直肠周围脓肿自行破溃或切开引流后形成的后遗症。
肛周脓肿相关因素
肛腺感染： 肛腺开口于肛管直肠交界处的肛窦处，肛窦易受损伤及细菌的侵袭而引发感染。肛腺感染后可蔓延至肛管直肠周围间隙，形成脓肿，若脓肿未得到及时有效的治疗，就可能发展为肛瘘。例如，长期的腹泻或便秘等情况，容易导致肛窦损伤，增加肛腺感染的风险。直肠肛管损伤： 外伤、吞咽异物或肛门直肠手术等都可能造成直肠肛管损伤，细菌由此侵入伤口后引发感染，进而形成脓肿，最终发展为肛瘘。比如，肛门直肠部位进行有创检查或手术时，如果操作不当导致局部组织损伤，就为细菌入侵创造了条件。
特异性炎症因素
结核杆菌感染： 结核杆菌可侵袭肛管直肠部位，引起特异性炎症反应，进而形成肛瘘。这类肛瘘相对较为少见，但一旦发生，治疗起来可能相对复杂。患者通常会有结核病史或伴有其他部位的结核表现，如咳嗽、咳痰等肺部结核症状。克罗恩病： 克罗恩病是一种慢性炎性肉芽肿性疾病，可累及肠道各部位，当累及肛管直肠时，也可能引发肛瘘。患者除了有肛瘘表现外，还会有腹痛、腹泻、体重下降等肠道症状，且病情容易反复发作。
其他因素
糖尿病患者： 糖尿病患者由于血糖控制不佳，身体抵抗力相对较低，容易发生各种感染，包括肛管直肠周围的感染。一旦发生感染，形成脓肿后就更容易发展为肛瘘，而且这类患者肛瘘的治疗相对困难，愈合时间可能较长，复发的风险也较高。免疫功能低下者： 如长期使用免疫抑制剂的患者、艾滋病患者等，免疫功能受到抑制，对感染的抵御能力减弱，肛管直肠周围感染后形成脓肿进而发展为肛瘘的几率增加。这些患者需要在治疗肛瘘的同时，积极调整免疫状态，控制基础疾病。