肛瘘主要是由肛腺感染引起的，约90%的肛瘘与肛腺感染相关。肛腺位于肛管直肠交界处，开口于肛窦，肛窦易受粪便损伤而引发感染，感染蔓延至肛腺后，炎症会沿着淋巴管向周围组织扩散，进而形成肛瘘。
肛腺感染引发肛瘘的机制
肛腺感染后，炎症会首先在肛腺内形成脓肿，若脓肿未得到及时有效的治疗，脓肿会向周围组织间隙蔓延。比如，感染向肛管直肠周围的间隙扩散，在这些间隙内逐渐积聚脓液，随着时间推移，脓液会穿破皮肤或黏膜，从而形成肛瘘的外口，内口则多位于肛窦处。
肛周脓肿发展成肛瘘
肛周脓肿是肛瘘的重要 precursor（前驱）病变。当肛周脓肿自行破溃或经切开引流后，脓腔壁会逐渐形成纤维化的管道，也就是肛瘘的瘘管。据统计，约有1/4的肛周脓肿患者会发展为肛瘘。例如，肛周脓肿发生在肛门周围的坐骨直肠窝，经过引流后，很可能会遗留肛瘘的瘘管。
特异性炎症性疾病导致肛瘘
一些特异性炎症性疾病也会引发肛瘘。比如克罗恩病，这是一种慢性炎性肉芽肿性疾病，可累及胃肠道的任何部位。在肠道发生炎症时，炎症会累及肛周组织，导致肛瘘的形成。还有结核杆菌感染，结核杆菌引起的肛周感染也可能形成肛瘘，这种情况相对较少见，但一旦发生，治疗相对复杂。另外，溃疡性结肠炎患者，当炎症累及肛周时，也有一定概率出现肛瘘。