干燥综合症的病因目前尚未完全明确，可能与遗传、免疫、病毒感染等多种因素有关。研究发现，遗传因素在其中起到一定作用，比如某些基因的遗传多态性可能增加患病风险，据统计，有家族遗传史的人群患病几率比无家族史人群高一定比例。
遗传因素方面
基因易感性： 特定的人类白细胞抗原（HLA）基因与干燥综合症的发病相关。例如HLA - DR3、HLA - DR4等基因亚型在干燥综合症患者中的携带频率相对较高，这提示基因遗传背景在发病中发挥作用。
免疫因素方面
自身免疫反应异常： 患者体内存在异常的自身免疫反应。免疫系统会错误地攻击自身的外分泌腺体，如唾液腺和泪腺等。B淋巴细胞过度活化，产生大量自身抗体，像抗SSA抗体、抗SSB抗体等，这些自身抗体参与了对腺体组织的损伤过程，导致唾液腺和泪腺分泌功能下降，出现口干、眼干等典型症状。T淋巴细胞失衡： T淋巴细胞在免疫调节中也起着重要作用，干燥综合症患者体内T淋巴细胞的亚群比例可能发生改变，辅助性T细胞（Th）和细胞毒性T细胞（Tc）的平衡失调，进一步影响了免疫反应的正常调控，使得自身免疫反应持续存在并加重病情。
病毒感染因素方面
病毒感染触发： 某些病毒可能会触发干燥综合症的发病。例如EB病毒、丙型肝炎病毒等。病毒感染可能会改变人体细胞的抗原性，使得免疫系统将自身组织误认为外来病原体进行攻击，从而启动自身免疫反应。不过目前还没有确凿证据表明是单一病毒直接导致该病，但病毒感染被认为是可能的诱发因素之一。