干燥综合症的病因目前尚未完全明确，一般认为可能与遗传、免疫、病毒感染等多种因素有关。研究发现，遗传因素在其中起到一定作用，比如某些基因的突变可能会增加患干燥综合症的风险，有家族遗传史的人群患病几率比普通人群高一些。
遗传因素方面：
基因关联： 已经发现一些人类白细胞抗原（HLA）基因与干燥综合症的发病相关，例如HLA - DR3、HLA - DR4等基因亚型在干燥综合症患者中的携带频率可能高于正常人群。不过具体的遗传模式比较复杂，不是单一基因决定，而是多基因相互作用的结果。
免疫因素方面：
自身免疫反应异常： 患者体内存在异常的自身免疫反应，免疫系统会错误地攻击自身的外分泌腺体，如唾液腺和泪腺等。导致这些腺体的功能受损，进而出现唾液分泌减少、泪液分泌减少等症状。例如，患者体内会产生多种自身抗体，如抗SSA抗体、抗SSB抗体等，这些自身抗体参与了对腺体的损伤过程。T细胞和B细胞异常： T细胞和B细胞的功能失调也是重要因素。T细胞可以调节免疫反应，当T细胞功能紊乱时，会影响B细胞的活化和抗体的产生。B细胞会产生过多的自身抗体，进一步加剧自身免疫性的损伤，使得外分泌腺体持续受到攻击。
病毒感染因素方面：
病毒可能的触发作用： 某些病毒感染可能是诱发干燥综合症的因素之一。例如，EB病毒、丙型肝炎病毒等。有研究发现，在干燥综合症患者的唾液腺等组织中可能检测到相关病毒的存在，病毒感染可能会改变人体的免疫环境，激活自身免疫反应，从而引发干燥综合症。不过目前还没有确凿证据表明病毒感染是直接导致干燥综合症的唯一原因，但它在疾病的发生发展过程中可能起到了一定的触发或促进作用。