鱼鳞病主要是遗传因素导致的，约70%的患者有遗传背景。其中最常见的是寻常型鱼鳞病，约占鱼鳞病患者的70% - 80%，主要由1q21上的角蛋白1（KRT1）和角蛋白10（KRT10）基因突变引起；性联隐性鱼鳞病约占20%，是由X染色体连锁的类固醇硫酸酯酶（STS）基因缺失或突变导致；板层状鱼鳞病则与14q11.2的转谷氨酰胺酶1（TGM1）基因等突变有关。
遗传因素主导
常染色体显性遗传寻常型鱼鳞病： 这是最常见的类型，父母一方患病，子女有50%的概率遗传发病。比如父母一方携带相关基因突变，就可能将致病基因传递给后代。性联隐性遗传鱼鳞病： 主要发生在男性身上，女性为携带者。女性携带者的儿子有50%的几率发病，女儿有50%成为携带者。这是因为致病基因位于X染色体上，男性只有一条X染色体，携带致病基因就会发病，女性有两条X染色体，需要两条都携带致病基因才会发病，多数是携带者。
基因缺陷影响皮肤屏障
角蛋白基因异常： 在寻常型鱼鳞病中，角蛋白1和角蛋白10基因的突变，会影响皮肤角质层的正常形成。正常情况下，这两种角蛋白对维持皮肤结构和功能很重要，突变后导致皮肤角质层细胞脱落异常，使得皮肤变得干燥、粗糙，出现鱼鳞状鳞屑。类固醇硫酸酯酶基因问题： 性联隐性鱼鳞病患者的类固醇硫酸酯酶基因缺失或突变，会影响硫酸胆固醇的代谢，进而影响皮肤角质层的正常代谢过程，导致皮肤屏障功能受损，水分流失增加，皮肤干燥并产生鳞屑。
其他罕见类型的基因关联
板层状鱼鳞病： 涉及多个基因的突变，像转谷氨酰胺酶1基因等发生突变时，会影响皮肤角质层细胞之间的连接以及角质层的形成，使得皮肤出现广泛的鳞屑，皮肤还可能紧绷，影响肢体活动等。先天性大疱性鱼鳞病样红皮病： 与角蛋白1和角蛋白10基因的突变有关，这些突变导致角蛋白丝的结构和功能异常，使表皮容易起大疱，同时皮肤表面有鳞屑，新生皮肤发红等。