结肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般认为，大约30% - 50%的结肠癌与遗传因素有关，比如家族性腺瘤性息肉病患者，其后代患结肠癌的风险显著升高。
遗传因素方面
家族遗传倾向： 如果家族中有亲属患有结肠癌，尤其是一级亲属（父母、子女、兄弟姐妹），那么个体患结肠癌的风险会增加。例如，有结肠癌家族史的人群，其发病风险比普通人群高2 - 3倍。一些特定的基因变异，如APC基因等发生突变时，会大大增加患结肠癌的可能性。
饮食因素方面
高脂低纤维饮食： 长期摄入高脂肪、低纤维的食物是结肠癌的重要诱因。高脂肪饮食会使肠道内胆汁酸分泌增多，胆汁酸在肠道细菌作用下可转化为致癌物质。而低纤维饮食会导致肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，有害物质与肠道黏膜接触时间增加，容易引发癌变。比如，每天脂肪摄入量超过总热量30%的人群，患结肠癌的风险明显高于脂肪摄入量低于总热量20%的人群。腌制、烟熏食物： 腌制食品中含有较多的亚硝酸盐，烟熏食物在制作过程中会产生苯并芘等致癌物质。长期食用这类食物会增加结肠癌的发病几率。例如，经常食用腌制咸菜、火腿等烟熏制品的人群，患结肠癌的风险比很少食用的人群高。
肠道疾病因素方面
肠道慢性炎症： 如溃疡性结肠炎，患者患结肠癌的风险比正常人高10 - 20倍。溃疡性结肠炎病程较长，肠道黏膜反复炎症、修复，容易发生异型增生，进而发展为结肠癌。克罗恩病也会增加结肠癌的发病风险，其肠道炎症持续存在，破坏肠道正常结构和功能，逐渐引发癌变。肠道息肉： 尤其是腺瘤性息肉，如果不及时治疗，很可能会恶变成为结肠癌。一般来说，直径大于2厘米的腺瘤性息肉，癌变率较高。比如，直径在1 - 2厘米的腺瘤性息肉，癌变率约为10%，而直径大于2厘米的腺瘤性息肉癌变率可达到50%左右。