直肠癌的发生通常是多种因素共同作用的结果。一般认为，大约85%的直肠癌与腺瘤性息肉恶变有关，同时遗传因素、生活方式等也起到重要作用。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 如果家族中有亲属患有直肠癌，那么其他人患直肠癌的风险会增加。比如，遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）是一种常染色体显性遗传病，患者在一定年龄后患直肠癌的几率明显高于常人。据统计，有直肠癌家族史的人群，其患病风险比普通人群高2 - 3倍。基因变异影响： 一些特定基因的突变也会增加患直肠癌的风险，例如APC基因、KRAS基因等发生突变时，细胞的生长调控出现异常，容易引发癌变。
生活方式因素
饮食方面： 长期高脂肪、高蛋白饮食是直肠癌的危险因素之一。比如，过多摄入红肉（如牛肉、猪肉）和加工肉类，这些食物在肠道内代谢过程中会产生一些致癌物质。而膳食纤维摄入不足也会增加患病风险，因为膳食纤维能促进肠道蠕动，帮助排出有害物质，当膳食纤维摄入少的时候，肠道蠕动减慢，有害物质在肠道内停留时间延长，增加了对肠道黏膜的刺激。缺乏运动： 缺乏体育锻炼的人患直肠癌的几率比经常运动的人高。运动可以促进身体的新陈代谢，增强免疫力，还能促进肠道蠕动。长期缺乏运动的人，肠道蠕动功能相对较弱，粪便在肠道内停留时间长，有害物质更容易对肠道造成损伤。
肠道疾病因素
腺瘤性息肉： 腺瘤性息肉是一种癌前病变，如果不及时处理，经过数年甚至更长时间可能会发展为直肠癌。一般来说，直径大于2厘米的腺瘤性息肉恶变的可能性较大。慢性肠道炎症： 像溃疡性结肠炎、克罗恩病等慢性肠道炎症性疾病，会使肠道黏膜长期处于炎症状态，反复的炎症刺激会导致肠道黏膜细胞异常增生，增加癌变的风险。而且这类疾病病程较长，有的患者患病可达10年以上，患直肠癌的风险会随着病程的延长而逐渐增加。