新生儿呼吸窘迫综合征最主要的原因是肺泡表面活性物质缺乏。正常情况下，肺泡表面活性物质由肺泡Ⅱ型上皮细胞合成，能降低肺泡表面张力，维持肺泡的稳定性。约70%的早产儿因肺泡Ⅱ型上皮细胞发育不成熟，导致肺泡表面活性物质合成不足，从而引发新生儿呼吸窘迫综合征。
表面活性物质的合成机制
胎儿期的合成特点： 肺泡表面活性物质在胎儿20 - 24周开始合成，但量很少，35周后迅速增加。这就是为什么早产儿尤其是胎龄小于35周的早产儿更容易发生新生儿呼吸窘迫综合征的重要原因之一。因为胎龄越小，肺泡Ⅱ型上皮细胞合成表面活性物质的能力越弱。合成不足的关键因素： 除了胎龄，一些其他因素也会影响表面活性物质的合成。比如母亲患有糖尿病时，会干扰胎儿肺泡Ⅱ型上皮细胞合成表面活性物质的过程，使得胎儿体内表面活性物质的量比正常胎儿少，增加新生儿呼吸窘迫综合征的发生风险。
表面活性物质缺乏引发的病理改变
肺泡萎陷： 由于表面活性物质缺乏，肺泡表面张力增高，导致肺泡逐渐萎陷。在出生后的早期，这种萎陷会越来越明显，使得肺部有效的气体交换面积大大减少。例如，原本正常的肺泡能够很好地进行氧气和二氧化碳的交换，但当大量肺泡萎陷后，就无法正常完成气体交换功能。通气 - 血流比例失调： 肺泡萎陷还会引起通气 - 血流比例失调。一部分肺泡通气不足，而血流仍然正常灌注，这就导致了无效的血流灌注，使得氧气不能有效地被血液携带，二氧化碳也不能及时排出体外，进一步加重患儿的呼吸困难等症状。
预防与相关干预
产前预防： 对于可能发生早产的孕妇，可以在分娩前给予糖皮质激素，如地塞米松等。这是因为糖皮质激素能够促进胎儿肺泡Ⅱ型上皮细胞合成表面活性物质，降低新生儿呼吸窘迫综合征的发生概率。一般在预计孕妇分娩前24小时至7天内给予糖皮质激素，就可以起到一定的预防作用。出生后干预： 对于已经出生的新生儿，如果怀疑或确诊为新生儿呼吸窘迫综合征，可以给予外源性的表面活性物质替代治疗。通过气管内注入外源性的表面活性物质，能够迅速改善肺泡表面张力，恢复肺泡的稳定性，改善患儿的呼吸状况。