结肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前认为，大约80%的结肠癌是由环境因素与遗传因素相互作用引起的。其中，环境因素占比较大，比如高脂肪、低纤维饮食就与结肠癌发病相关。
一、遗传因素相关
家族遗传综合征： 有一些遗传性的综合征会显著增加结肠癌的发病风险。例如家族性腺瘤性息肉病（FAP），这是一种常染色体显性遗传病，患者在青少年时期肠道就会出现大量腺瘤性息肉，如果不及时治疗，到40岁左右几乎100%会发展为结肠癌。基因突变遗传： 某些基因突变也会遗传给后代，增加结肠癌的易感性。比如错配修复基因（MMR）突变相关的 Lynch 综合征，患者患结肠癌、子宫内膜癌等多种癌症的风险都会明显升高。
二、饮食因素影响
高脂肪饮食： 长期摄入高脂肪的食物，会使胆汁酸分泌增加，胆汁酸在肠道细菌作用下可形成致癌物质。有研究表明，每天脂肪摄入量超过总热量30%的人群，结肠癌的发病率比脂肪摄入量低于20%的人群要高约1倍。低纤维饮食： 膳食纤维能促进肠道蠕动，加快致癌物质排出体外。如果饮食中缺乏蔬菜、水果、全谷类食物等富含纤维的食物，肠道内有害物质停留时间延长，与肠黏膜接触时间增加，就容易诱发结肠癌。比如每天膳食纤维摄入量少于20克的人群，患结肠癌风险相对较高。
三、肠道疾病影响
结肠息肉： 结肠息肉是结肠癌的癌前病变。尤其是腺瘤性息肉，随着息肉增大、数量增多，癌变的可能性会增加。一般来说，直径大于2厘米的腺瘤性息肉，癌变率可达到10% - 20%。炎症性肠病： 像溃疡性结肠炎、克罗恩病等慢性炎症性肠病，患者肠道长期处于炎症状态，肠道黏膜不断修复再生，这个过程中容易发生基因突变，进而增加结肠癌的发病风险。患溃疡性结肠炎超过10年的患者，结肠癌的发生率比正常人高5 - 10倍。